前 言

在新藥開發(fā)過程中，臨床前數(shù)據(jù)對(duì)于支持所有階段的臨床研究直至注冊(cè)至關(guān)重要。通常，用于安全性評(píng)估的臨床前數(shù)據(jù)包括體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)，同時(shí)考慮到全球和當(dāng)?shù)貒?guó)家的監(jiān)管指南，臨床前數(shù)據(jù)的一個(gè)關(guān)鍵部分是對(duì)人類潛在安全風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，通常包括但不限于一般和生殖毒理學(xué)、安全藥理學(xué)、遺傳毒理學(xué)和致癌性的動(dòng)物研究。所需的臨床前安全性研究(以及其他研究，如初級(jí)和二級(jí)藥理學(xué))可以因分子類別而異，但基本格式和原則是相似的。

總體而言，毒理學(xué)、安全藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究的初始數(shù)據(jù)提供了安全性和暴露信息，以支持首次人體(FIH)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和起始劑量、劑量增加方案和任何特定的安全監(jiān)測(cè)計(jì)劃。這些研究在整個(gè)臨床開發(fā)階段涵蓋潛在毒性方面的安全性預(yù)測(cè)。

在可能的情況下，一般和生殖毒理學(xué)研究需要兩個(gè)物種，即嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物。對(duì)于新的化學(xué)實(shí)體(NCEs，如小分子)，至少有一個(gè)物種應(yīng)該是“藥理學(xué)”相關(guān)的，即目標(biāo)表達(dá)、分布和同源性，以及分子對(duì)所選動(dòng)物物種和預(yù)期患者群體的相對(duì)效力。物種的選擇還應(yīng)基于它們與人類在體外代謝特征、靶上和脫靶結(jié)合親和力以及受體/配體占用和動(dòng)力學(xué)方面的相似性。生物制劑的物種選擇也取決于藥理相關(guān)性，單物種毒理學(xué)程序(通常使用NHP)通常就足夠了。關(guān)于如何選擇物種進(jìn)行一般毒性研究的信息在公共領(lǐng)域通常很少。

圖1 PK，即定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收(Absorption，A)、分布(Distribution，D)、代謝（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）等體內(nèi)過程的變化規(guī)律

作 者 |小崔

01

物種的選擇

對(duì)于物種選擇，重要的是要了解需要進(jìn)行哪些研究，如何記錄這些研究，誰(shuí)參與其中以及如何做出決定。適當(dāng)?shù)奈锓N選擇有助于更好地將臨床前數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)譯給人類。此外，這些信息可能有助于在開發(fā)過程中需要切換物種的情況，這通常是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。一般來(lái)說，雖然由于廣泛的經(jīng)驗(yàn)，“標(biāo)準(zhǔn)”物種的使用已經(jīng)被采用(例如，典型的(Han)Wistar或Sprague Dawley (SD)大鼠和比格犬用于NCE開發(fā))，并且在文獻(xiàn)中有很好的記錄，但也可以考慮其他物種。

2017年，歐洲藥品管理局(EMA)修訂了FIH臨床試驗(yàn)指南，以幫助利益相關(guān)者識(shí)別和減輕試驗(yàn)參與者的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)物種選擇的重要性和相關(guān)性的監(jiān)管觀點(diǎn)進(jìn)行了關(guān)鍵更新。它明確指出所選動(dòng)物模型的相關(guān)性需要在臨床試驗(yàn)應(yīng)用中得到證明。

圖2 比格犬

02

物種選擇的一般方法

重點(diǎn)放在3Rs原則(減少、替代、優(yōu)化)的應(yīng)用和動(dòng)物物種的人類相關(guān)性上，即盡量減少動(dòng)物使用，并最大限度地確定與人類預(yù)期反應(yīng)相似的反應(yīng)的可能性。在目標(biāo)評(píng)估方面，非嚙齒動(dòng)物物種的選擇是基于文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)庫(kù)的證據(jù)，包括允許對(duì)不同動(dòng)物物種進(jìn)行基于基因組特征的內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)，以供潛在使用。對(duì)于小分子，建議從用于結(jié)合/功能分析的動(dòng)物物種(如果沒有商業(yè)上可用的)中克隆目標(biāo)，并在可行的情況下建立功能分析來(lái)比較靶上活性。需要這些信息來(lái)進(jìn)行動(dòng)物物種的知情選擇，以確保進(jìn)行與人類相關(guān)的安全性評(píng)估，避免產(chǎn)生可能不相關(guān)的結(jié)果，并進(jìn)行效力評(píng)估，以計(jì)算人類起始劑量的安全邊際。采用基于模型的方法進(jìn)行人體劑量預(yù)測(cè)。動(dòng)物和人的體外藥效與其他臨床前數(shù)據(jù)(如血漿游離組分和體內(nèi)臨床前藥效數(shù)據(jù))相結(jié)合，以預(yù)測(cè)對(duì)人的藥效目標(biāo)。使用基于生理學(xué)的PK建模來(lái)預(yù)測(cè)人類PK，并通過比較NOAEL的暴露與預(yù)測(cè)的人類有效暴露來(lái)估計(jì)安全邊際。

在非相關(guān)物種中測(cè)試生物技術(shù)衍生產(chǎn)品可能會(huì)引起誤解，因此不建議。如果不存在相關(guān)物種，則可以考慮使用同源蛋白或使用表達(dá)人類目標(biāo)的相關(guān)轉(zhuǎn)基因或人性化動(dòng)物。在這種情況下，體外人類細(xì)胞系統(tǒng)或人源性材料的使用可以提供關(guān)于這些翻譯差異的相關(guān)信息，并提高對(duì)動(dòng)物模型相關(guān)性的理解。然而，隨著模式和靶點(diǎn)的日益復(fù)雜，采用體外方法，即使用相關(guān)的人體體外模型，而不是替代分子或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。同源分子或轉(zhuǎn)基因小鼠的生成和表征都將導(dǎo)致發(fā)育活動(dòng)的顯著增加和前負(fù)荷。此外，與人類臨床候選替代分子相比，動(dòng)物物種中的替代分子的作用機(jī)制/藥理學(xué)可能存在差異。一般來(lái)說，使用替代分子對(duì)定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是沒有用的。相關(guān)轉(zhuǎn)基因小鼠模型的開發(fā)可能是漫長(zhǎng)的或不可行的。如果可行，將需要廣泛的模型描述，而小鼠臨床候選的免疫原性可能會(huì)阻礙重復(fù)劑量的解釋，特別是慢性毒理學(xué)研究。

圖3 3Rs原則(減少、替代、優(yōu)化)

結(jié) 語(yǔ)

臨床前安全性評(píng)估的物種選擇是一個(gè)復(fù)雜的過程，在藥物開發(fā)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因?yàn)樯傻男畔⒂糜谶M(jìn)行人類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并支持臨床開發(fā)和藥品標(biāo)簽。物種(和品系/品種)的選擇依賴于一個(gè)強(qiáng)有力的科學(xué)驅(qū)動(dòng)的過程，以使臨床前安全數(shù)據(jù)能夠最佳地轉(zhuǎn)化為人類。為了增加這種轉(zhuǎn)譯的可能性，我們應(yīng)該增加選擇最合適物種的概率。這可以通過在開發(fā)的早期階段實(shí)施廣泛的物種篩選計(jì)劃來(lái)實(shí)現(xiàn)，即包括廣泛的具有充分背景/歷史數(shù)據(jù)的物種/品系/品種。在早期篩選項(xiàng)目中，這應(yīng)該包括嚙齒動(dòng)物和小型豬的各種品系，特別是目標(biāo)特征(受體/亞型表達(dá)，同源性)，體外代謝特征和血漿蛋白結(jié)合。

[1] Namdari R, Jones K, Chuang S S, et al. Species selection for nonclinical safety assessment of drug candidates: Examples of current industry practice[J]. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2021, 126: 105029.

[2] Ich website. https://www.ich.org/page/safety-guidelines. (Accessed 16 December 2020). Accessed.

[3] Emea, 2017. EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1. Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-In-Human and Early Clinical Trials with Investigational Medicinal Products, 20 July 2017

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