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CTCs可用于NSCLC患者的預后及免疫治療反應監測。MLR可進一步提高CTCs的預后價值，以進一步指導治療。

肺癌是全球范圍內死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）患者的比例高達85%[1]。在過去十年中，盡管NSCLC的治療策略取得一定突破，但其總生存（OS）率依然不佳，致死的最主要原因是晚期疾病和轉移[2]。先前研究[3]已證實，循環腫瘤細胞（CTCs）檢測作為一種簡單、可靠且無創的新型診療手段，其結果不僅能有效預測患者預后，還可作為評估免疫治療療效的重要指標。此外，一項回顧性研究[4]進一步指出，炎癥相關指標中的單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）與較差的生存獲益相關。基于以上背景，近期一項研究[5]進一步探索了CTCs計數結合MLR對于提升NSCLC預后評估的價值，旨在為患者分層提供更精準的指導。本文特此梳理研究主要內容，供讀者參考。

研究方法

患者篩選

研究納入了河南省人民醫院2020年5月至2021年5月的60例NSCLC患者（男31例，女29例，中位年齡62歲，范圍35-80歲）。依據國際肺癌研究協會（IASLC）第八版肺癌-淋巴結-轉移（TNM）分類標準確定疾病分期，并排除了既往5年內患有其他惡性腫瘤或合并終末期肝病、腎病的患者。治療開始后每3個月隨訪一次，直至2023年7月。納入了以下臨床信息：CTCs計數、腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處轉移及炎癥評分指標。

CTCs檢測

治療后采集患者外周靜脈血樣本5.0mL，其中17例晚期NSCLC患者分別在免疫檢查點抑制劑（ICI）治療的第1個和第2個治療周期前也進行了采樣，通過RNA原位雜交（ISH）技術和DAPI染色檢測CTCs。

炎癥評分指標

炎癥評分指標包括：中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、衍生中性粒細胞與淋巴細胞比值（dNLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、MLR及全身免疫炎癥指數（SII，中性粒細胞數×血小板數/淋巴細胞數）和全身炎癥反應指數（SIRI，中性粒細胞數×單核細胞數/淋巴細胞數）。

數據分析

連續變量的組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；分類數據的比較采用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗。采用KM法分析生存曲線，log-rank檢驗評估生存差異，Cox比例風險模型進行多變量分析。P<0.05表示具有統計學意義。

研究結果

NSCLC患者的臨床特征與CTCs計數的相關性

12例I期患者的中位CTCs計數為3（范圍1-8），14例II期患者為4（范圍1-11），10例III期患者為10（范圍1-30），24例IV期患者為11（范圍4-30）。可見，III-IV期NSCLC患者的CTCs計數顯著高于I-II期患者（P<0.001）。此外，腫瘤≤5cm的患者的CTCs計數顯著低于腫瘤>5cm的患者（P=0.004）；有無淋巴結轉移的NSCLC患者的CTCs計數差異顯著（P=0.002）；有無遠處轉移的患者CTCs計數差異亦顯著（P=0.002）。CTC計數與TNM分期（r=0.544）、腫瘤侵襲深度（r=0.376）、淋巴結轉移（r=0.399）和遠處轉移（r=0.410）均呈正相關，與年齡、性別、吸煙史和病理類型無顯著相關性。

表1 不同臨床特征的NSCLC患者的CTCs計數（n=60）

圖1 CTCs計數與TNM、T、N和M階段之間顯著正相關

CTCs計數和六項炎癥指標與NSCLC患者預后的相關性

患者的中位隨訪時間為32個月（范圍2-36個月）。KM生存曲線顯示（圖2A，B），與CTCs計數≤7的患者相比，CTCs計數>7的患者中位總生存期（mOS）顯著更短（11.2m vs 未達到），中位無進展生存期（mPFS）也顯著更短（6.1m vs 24.9m，P<0.001），疾病死亡風險增加3.99倍（95%Cl 2.03-7.85，P<0.001），疾病進展風險增加3.44倍（95%Cl 1.82-6.51，P<0.001）。

單變量分析顯示（圖2C-H），MLR較高的患者mOS顯著更短（13.9m vs 34.6m，P<0.001），mPFS也顯著更短（9.0m vs 未達到，P<0.001）；dNLR較高的患者預后較差（mOS：13.1m vs 28.8m，mPFS：9.0m vs 12.6m，P<0.001）；SIRI較高的患者生存預后較差（mOS：14.4m vs 29.4m，mPFS：9.0m vs 12.4m，P<0.001）；而NLR、SII和PLR與患者的OS和PFS獲益無顯著相關性。

圖2 基于CTCs和六項炎癥指標的OS和PFS分析。

（A，B）CTCs；（C，D）MLR;（E，F）dNLR;（G，H）SIRI；（I，J）CTCs和MLR組合

多變量分析顯示（表2），CTCs計數（P<0.001）和MLR（P=0.01）均為OS和PFS的顯著影響因素，淋巴結轉移（P=0.03）和遠處轉移（P<0.001）也與OS和PFS獨立相關。

表2 Cox比例風險回歸分析

CTCs計數與MLR結合的預后價值提升

根據CTCs計數和MLR，將患者分為四個亞組，各組的mOS和mPFS如下：

• 第1組（n=17）：CTC計數≤7，MLR≤0.2，mOS未達到，mPFS未達到；

• 第2組（n=14）：CTC計數≤7，MLR>0.2，mOS為21.70m，mPFS為10.03m；

• 第3組（n=12）：CTC計數>7，MLR≤0.2，mOS為14.63m，mPFS為6.33m；

• 第4組（n=17）：CTC計數>7，MLR>0.2，mOS為8.87m，mPFS為4.23m。

與第1組相比，第2、3、4組患者的mOS和mPFS顯著更短（圖2I，J）。

單因素分析顯示（表3），CTCs與MLR的結合顯著提升了CTCs在NSCLC預后預測中的價值（P<0.001）。以第1組為參考，第2、3、4組患者的預后風險逐漸增加。

多因素分析進一步證實（表3），CTCs聯合MLR是OS和PFS的獨立預后風險因素。與低CTCs計數和低MLR的患者相比，高CTCs計數且高MLR的患者的死亡風險增加12.30倍，疾病進展風險增加6.10倍；而高CTCs計數且低MLR患者的死亡風險增加3.69倍，疾病進展風險增加3.44倍。此外，淋巴結轉移和遠處轉移也顯著增加了疾病死亡和進展的風險。

表3 CTCs結合MLR與患者OS或PFS之間相關性的單/多變量分析

晚期NSCLC中CTCs計數的變化與免疫治療療效的相關性

17例晚期NSCLC患者中，第2個周期前的CTCs計數（CTC1）和第1個免疫治療周期前（CTC0）相比，計數增加的患者更有可能出現疾病進展（PD），而計數減少的患者更有可能實現疾病控制（DC），差異具有統計學意義（P=0.03），這表明在晚期NSCLC中CTCs計數的變化可作為免疫治療療效的預測指標。

表4 CTCs變化與ICI療效之間的相關性

研究結果

肺癌TNM分期雖可用于預測OS，但無法精準反映預后。 然而，影像學檢查會增加患者的輻射暴露風險，侵入性檢查會增加患者的痛苦。 液體活檢因無創、便捷、可重復性強等優勢，展現出了廣闊的應用前景，可用于預后評估及監測治療反應。 其中，CTCs檢測已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于臨床。

該前瞻性研究發現，CTCs計數與NSCLC的TNM分期、腫瘤大小、淋巴結轉移和遠處轉移均密切相關，提示CTCs計數可作為評估腫瘤分期和轉移的重要指標之一。CTC計數>7是OS和PFS的獨立危險因素，表明CTCs計數能夠非侵入性地預測NSCLC患者的預后。此外，對于晚期NSCLC患者而言，免疫治療前后CTCs計數的變化與PD和DC密切相關，可用于指導免疫療效評估，助力治療方案優化以改善患者的生活質量。該研究還發現，在六種炎癥評分指標中，MLR對NSCLC患者的預后預測價值最高，MLR>0.2是OS和PFS的顯著危險因素。多變量分析表明，在CTCs計數>7的患者中，較高的MLR與不良預后密切相關，可以較好預測患者的OS和PFS獲益情況。

綜上所述，CTCs計數與MLR的結合在評估晚期NSCLC患者的預后及指導治療策略方面展現出了一定的潛力，有助于對患者進行分層管理，為個體化治療方案的制定提供了循證醫學依據，有效支撐了現代醫學中以患者為中心的精準醫療范式建設。

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參考文獻：

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209-49.

[2]Osmani L, Askin F, Gabrielson E, et al. Current WHO guidelines and the critical role of immuno- histochemical markers in the subclassification of non-small cell lung carcinoma (NSCLC): Moving from targeted therapy to immunotherapy. Semin Cancer Biol 2018;52:103-9.

[3]Jiang SS, Deng B, Feng YG, et al. Circulating tumor cells prior to initial treatment is an important prognostic factor of survival in non-small cell lung cancer: a meta-analysis and system review. BMC Pulm Med 2019;19:262.

[4]Russo A, Russano M, Franchina T, et al. Neutrophil-toLymphocyte Ratio (NLR), Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR), and Outcomes with Nivolumab in Pretreated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Large Retrospective Multicenter Study. Adv Ther 2020;37:1145-55.

[5]Huangfu Y, Chang F, Zhang F, et al. Monocytes-to-lymphocytes ratio increases the prognostic value of circulating tumor cells in non-small cell lung cancer: a prospective study. Transl Cancer Res. 2024;13(7):3589-3598.

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審批編號：CN-155727 過期日期：2025-06-11

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