中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會(huì), 國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心肺癌質(zhì)控專家委員會(huì). 肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療中國(guó)專家共識(shí)（2025版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2025, 47(1): 39-64. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240929-00422.

摘 要

肺癌在我國(guó)男性和女性惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率均位居首位。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的2022年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析，肺癌新發(fā)病例達(dá)106.06萬(wàn)例，死亡病例為73.33萬(wàn)例，肺癌給患者帶來(lái)了沉重的治療負(fù)擔(dān)。隨著以免疫治療為代表的新治療手段的出現(xiàn)，肺癌的治療逐漸從以傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療為主，轉(zhuǎn)變?yōu)閭鹘y(tǒng)治療與免疫治療等新增治療手段結(jié)合的綜合治療。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與放療的聯(lián)合應(yīng)用機(jī)制研究不斷深入，臨床證據(jù)也在快速積累，使這一領(lǐng)域成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，但在治療選擇上仍存在諸多疑問(wèn)，亟需規(guī)范化指導(dǎo)。為進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)免疫治療與放療聯(lián)合使用的規(guī)范化，國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心肺癌質(zhì)控專家委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會(huì)組織了多學(xué)科專家，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療在肺癌（包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌）中的協(xié)同機(jī)制、應(yīng)用模式及安全性等問(wèn)題進(jìn)行了深入探討，形成了《肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療中國(guó)專家共識(shí)（2025版）》。共識(shí)旨在為免疫治療與放療的聯(lián)合使用提供指導(dǎo)，切實(shí)惠及肺癌患者。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；放療；專家共識(shí)

肺癌是引起人類惡性腫瘤相關(guān)性死亡的首要原因，在中國(guó)男性和女性惡性腫瘤中均為發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的2022年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析，肺癌的年發(fā)病例數(shù)高達(dá)106.06萬(wàn)例，死亡病例數(shù)則達(dá)到73.33萬(wàn)例，這不僅給患者及其家庭帶來(lái)了心理和經(jīng)濟(jì)上的沉重負(fù)擔(dān)，也對(duì)我國(guó)的醫(yī)療資源和衛(wèi)生體系造成了巨大的壓力。面對(duì)肺癌發(fā)病率的持續(xù)上升，亟需有效的治療策略來(lái)改善患者的生存率和生活質(zhì)量。

近年來(lái)，隨著腫瘤免疫治療的迅猛發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor， ICI）作為治療肺癌的新型藥物，正在顯著改變肺癌的治療格局。多項(xiàng)Ⅲ期研究顯示，免疫治療無(wú)論是在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）還是在小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）的治療中均展現(xiàn)出良好的療效。放療在肺癌的治療中始終扮演著重要角色，不僅可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，還能夠引發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。放療能夠增加腫瘤細(xì)胞的抗原釋放，并改善腫瘤微環(huán)境，從而增強(qiáng)ICI的療效。

雖然ICI與放療的聯(lián)合應(yīng)用展現(xiàn)出良好的治療潛力，但在實(shí)際操作中，臨床醫(yī)師面臨著諸多疑惑和挑戰(zhàn)，例如聯(lián)合治療的適用人群、聯(lián)合治療的最佳時(shí)機(jī)、劑量和方案的選擇、接受放療后免疫治療啟動(dòng)時(shí)間及時(shí)長(zhǎng)等。因此，迫切需要制定科學(xué)合理的指導(dǎo)原則，以規(guī)范化該聯(lián)合治療的應(yīng)用。《肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療中國(guó)專家共識(shí)（2025版）》（簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）旨在指導(dǎo)和推動(dòng)免疫治療與放療聯(lián)合使用的規(guī)范化，更好地惠及肺癌患者。

一

方法學(xué)

（一）共識(shí)發(fā)起的機(jī)構(gòu)和專家組成員

本共識(shí)由國(guó)家癌癥中心發(fā)起、聯(lián)合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會(huì)共同組織國(guó)內(nèi)51名腫瘤內(nèi)科、放療科、呼吸科、胸外科多學(xué)科專家成立中國(guó)肺癌ICI聯(lián)合放療治療專家組（以下簡(jiǎn)稱專家組）牽頭制定。

2024年5月18日啟動(dòng)，經(jīng)過(guò)3輪會(huì)議討論后，制定本專家共識(shí)。第1輪共識(shí)專家會(huì)議討論共識(shí)框架和范圍、證據(jù)及推薦級(jí)別；第2輪會(huì)議討論確定臨床問(wèn)題，隨后撰寫初稿并針對(duì)推薦意見進(jìn)行線上投票表決，并于2024年9月21日在第3輪會(huì)議對(duì)共識(shí)修改內(nèi)容進(jìn)行定稿。本共識(shí)專家組成員均已簽署了書面利益沖突聲明，不存在與本共識(shí)直接相關(guān)的利益沖突。

（二）證據(jù)檢索

本專家共識(shí)依據(jù)具體臨床問(wèn)題進(jìn)行研究對(duì)象-干預(yù)措施-對(duì)照措施-預(yù)期結(jié)果解構(gòu)后設(shè)置關(guān)鍵檢索詞，進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed及Embase，檢索時(shí)限自2015年1月1日至2024年8月27日。并通過(guò)不同平臺(tái)檢索引擎的篩選功能，檢索不同的研究類型文獻(xiàn)。每個(gè)臨床問(wèn)題具有針對(duì)性的檢索式，文獻(xiàn)納入類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、薈萃分析、回顧性系統(tǒng)研究、臨床病例系列研究、病例報(bào)告、指南和專家意見。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)摘要篩選與具體臨床問(wèn)題有關(guān)的文獻(xiàn)，將支持共識(shí)形成的重要文獻(xiàn)證據(jù)整理到共識(shí)證據(jù)與考量部分。

（三）證據(jù)等級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)和推薦強(qiáng)度

共識(shí)推薦意見按意見類別和證據(jù)水平進(jìn)行分別評(píng)估（表1）。先對(duì)證據(jù)類別及級(jí)別進(jìn)行評(píng)估，然后結(jié)合本地醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療條件、經(jīng)濟(jì)成本、患者價(jià)值觀綜合考量確定推薦力度。

（四）推薦意見形成過(guò)程

1. 臨床問(wèn)題的確定：由執(zhí)筆專家以臨床實(shí)踐治療需求為基本遴選原則，初擬關(guān)鍵臨床問(wèn)題，專家組成員通過(guò)在線調(diào)研問(wèn)卷及專家討論會(huì)的形式提出修改建議，并最終經(jīng)全體專家審閱確定26個(gè)臨床問(wèn)題。

2. 推薦意見形成：基于確定的臨床問(wèn)題，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及梳理，確定納入具體臨床問(wèn)題的臨床證據(jù)，在對(duì)證據(jù)進(jìn)行充分評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上進(jìn)行初稿撰寫，通過(guò)專家組在線調(diào)研問(wèn)卷及專家討論會(huì)，形成推薦意見和推薦等級(jí)。

二

ICI和放療的協(xié)同作用機(jī)制

臨床問(wèn)題 1

放療聯(lián)合免疫治療可以通過(guò)哪些病理生理和分子機(jī)制發(fā)揮協(xié)同治療作用？

共識(shí)意見：放療可以通過(guò)殺傷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原位疫苗效應(yīng)、增強(qiáng)抗原提呈和樹突狀細(xì)胞（dendritic cell， DC）活化、重塑腫瘤免疫微環(huán)境以及調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)的多種機(jī)制發(fā)揮與免疫治療的協(xié)同作用（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

1. 放療殺傷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原位疫苗效應(yīng)：腫瘤細(xì)胞在受到照射后，在某些條件下可以發(fā)生免疫原性死亡，而這也是放療所誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的始動(dòng)環(huán)節(jié)。首先，放療通過(guò)直接的電離輻射和間接的活性氧生成引起廣泛的DNA損傷，DNA損傷能夠作為腫瘤相關(guān)抗原的來(lái)源，為機(jī)體激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)提供了基礎(chǔ)。釋放的腫瘤抗原可進(jìn)一步被抗原提呈細(xì)胞所攝取和提呈，從而啟動(dòng)并激活輔助性T細(xì)胞（T helper cell， Th）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，最終形成T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)。

放療導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡還可以通過(guò)釋放損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern， DAMP）分子激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些DAMP分子可與DC和巨噬細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體如Toll樣受體、RIG-I樣受體和NOD樣受體等結(jié)合，激活下游相關(guān)信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)DC的成熟和巨噬細(xì)胞促炎因子的釋放。相較于光子放療，重離子治療能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞DNA產(chǎn)生以雙鏈破壞為主的復(fù)雜性團(tuán)簇?fù)p傷，積聚更多的胞質(zhì)雙鏈DNA，因此可以更加有效激活cGAS-STING通路誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫應(yīng)答。

2. 放療增強(qiáng)抗原提呈和DC活化：腫瘤抗原通過(guò)內(nèi)源性或外源性抗原提呈途徑分別被提呈到MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ類分子上，這種MHC分子復(fù)合物能夠被T細(xì)胞識(shí)別從而激活T細(xì)胞相關(guān)功能。研究顯示，放療能夠通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的MHC-Ⅰ類分子表達(dá)，增加CD8+及CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗原識(shí)別，以提高宿主免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的識(shí)別殺傷能力；同時(shí)，通過(guò)對(duì)宮頸癌的臨床樣本進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，放療還可以上調(diào)宮頸癌上皮細(xì)胞的MHC-Ⅱ類基因表達(dá)，從而提高其免疫原性。

DC在放療誘導(dǎo)的抗原提呈與免疫激活中發(fā)揮了重要作用。放療能夠促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的交叉提呈，增強(qiáng)抗原特異性的抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí)，放療還能增加抗原表位的擴(kuò)散，即針對(duì)某種抗原或多種抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答能夠促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞將不同抗原或多種抗原向T細(xì)胞呈遞，刺激新抗原特異性T細(xì)胞的擴(kuò)增。然而，腫瘤細(xì)胞往往會(huì)通過(guò)下調(diào)MHC-Ⅰ以逃避免疫識(shí)別。放療能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC-Ⅰ的水平，使其更容易被細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別和殺傷。也有研究對(duì)比了碳離子和光子放療聯(lián)合DC細(xì)胞療法的效果，結(jié)果顯示，碳離子放療能夠更好地激活DC，促進(jìn)DC的成熟，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

3. 放療重塑腫瘤免疫微環(huán)境：除了直接的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，放療還能夠調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，使其從“冷”腫瘤狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤狀態(tài)。低氧、血管新生和免疫抑制是腫瘤微環(huán)境的突出特征。放療能夠?qū)⒛[瘤微環(huán)境從免疫抑制表型重新編程為免疫刺激表型，表現(xiàn)為DC激活和呈遞能力增強(qiáng)，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages， TAMs）向M1極化以及多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

不同的放療方式對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的影響也不同。相對(duì)于常用的光子治療，質(zhì)子治療由于其較高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)與“布拉格峰”的存在，能夠更好地殺傷腫瘤和保護(hù)淋巴細(xì)胞，有研究報(bào)道了質(zhì)子治療相對(duì)于光子治療，腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)了更多的CD4+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和更高水平的毒性細(xì)胞因子，激活了更強(qiáng)的抗腫瘤免疫。同樣地，立體定向消融放療也能夠保護(hù)外周總淋巴細(xì)胞，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

其中，TAMs是腫瘤微環(huán)境中含量最多的免疫細(xì)胞，放療顯著地影響了TAMs的表型及功能。有研究顯示，低劑量照射可使TAMs轉(zhuǎn)化為M1 型TAMs，引起腫瘤血管的正常化， 1～10 Gy的中等劑量輻射通常誘導(dǎo)TAMs向M1型極化。在體外，2 Gy 5次的放療后，人未極化單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞向M1型 TAMs極化，表現(xiàn)為促炎標(biāo)志物的上調(diào)以及抗炎標(biāo)志物（M2表型）的下調(diào)。而體外消融劑量20 Gy的照射后，M1型Raw264.7巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞重編程。照射后持續(xù)的M2表型是由于核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）p50活化，導(dǎo)致白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10 ）產(chǎn)生增加和腫瘤壞死因子α分泌減少所造成的。

4. 放療調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)：一系列的臨床前研究已經(jīng)證實(shí)，放療能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面程序性死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）的表達(dá)，這也為放療和免疫治療的聯(lián)合提供了基礎(chǔ)。在NSCLC、肝細(xì)胞癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌等多種腫瘤中，研究者均觀察到腫瘤細(xì)胞接受放療后，其表面PD-L1水平有明顯的升高，放療通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)PD-L1上調(diào)，如ATM/ATR/Chk1激酶途徑和cGAS-STING通路。

除了經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1，放療還能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面CD47的表達(dá)水平。CD47作為巨噬細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)，可以與巨噬細(xì)胞上的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein α， SIRPα）相互作用，發(fā)出“別吃我”的信號(hào)，結(jié)合并阻斷SIRPα介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞吞噬作用，CD47抑制劑與放療的聯(lián)合在動(dòng)物模型中也顯示出較好的療效。發(fā)表于Nature Cancer的研究顯示，在SCLC中，放療聯(lián)合CD47抑制劑能夠引起巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，從而提升對(duì)腫瘤的控制效果。

三

Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者放免聯(lián)合治療

臨床問(wèn)題 2

不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者，是否可以在立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy， SBRT）/立體定向消融放射治療（stereotactic ablative body radiation， SABR）基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療？

共識(shí)意見：不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者，SBRT/SABR是標(biāo)準(zhǔn)治療，總體治療效果好；SBRT/SABR基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療可否進(jìn)一步提高療效目前缺乏高級(jí)別證據(jù)，鼓勵(lì)進(jìn)行臨床研究；對(duì)于存在高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，可考慮SBRT/SABR的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：2類證據(jù)）。

對(duì)于不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者，SBRT/SABR是臨床標(biāo)準(zhǔn)治療手段。然而，患者在接受SBRT治療后仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。RTOG 0236和RTOG 0915研究結(jié)果顯示，接受單純SBRT的Ⅰ期NSCLC患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率僅為30%左右，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著腫瘤體積的增加而升高。此外，有研究提示，局晚期患者基線循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）水平及接受根治性放療后ctDNA清除的情況與患者的預(yù)后或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，如何在SBRT的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低Ⅰ期不可手術(shù)或拒絕手術(shù)NSCLC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍是目前尚需進(jìn)一步探索的重要臨床問(wèn)題。

放療已被證明能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，且與放射劑量相關(guān)。臨床前研究顯示，當(dāng)ICI藥物與SBRT聯(lián)合使用時(shí)，能夠觀察到很強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)。對(duì)于免疫治療聯(lián)合SBRT在不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)Ⅰ期NSCLC臨床治療的探索，目前已有多項(xiàng)前瞻性小樣本研究數(shù)據(jù)公布。其中無(wú)論SBRT同步或序貫免疫治療均顯示出可管理的不良反應(yīng)。近期，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了N0M0期早期NSCLC患者接受SABR聯(lián)合免疫治療或SABR治療的臨床療效，研究最終納入141例T≤5 cm的早期患者（其中121例患者T≤3 cm），結(jié)果顯示，SABR聯(lián)合免疫治療可顯著提升患者4年無(wú)事件生存率（分別為77%和53%，HR=0.38），且不良反應(yīng)可控。亞組數(shù)據(jù)顯示，在T≤2 cm和T＞2 cm且≤5 cm的兩個(gè)亞組患者中，SABR聯(lián)合免疫治療對(duì)比SABR均顯示獲益趨勢(shì)（HR=0.35，95% CI：0.14～0.86；HR=0.40，95% CI：0.14～1.20），該研究結(jié)果為Ⅰ期不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的NSCLC患者在SBRT的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療提供了證據(jù)。對(duì)于N0M0期的早期NSCLC患者，目前已開展多項(xiàng)探索SBRT聯(lián)合免疫治療的Ⅲ期臨床研究（PACIFIC-4、KEYNOTE-867和SWOG研究）。近期，KEYNOTE-867研究（SBRT聯(lián)合帕博利珠單抗對(duì)比SBRT）由于在中期分析中療效不達(dá)預(yù)期而終止，詳細(xì)研究結(jié)果尚未公布。因此，SBRT聯(lián)合免疫治療方案治療不耐受手術(shù)Ⅰ期NSCLC患者的適宜人群和最佳治療方案仍需更多高質(zhì)量的臨床研究探索與驗(yàn)證。

臨床問(wèn)題 3

驅(qū)動(dòng)基因陰性不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅱ期NSCLC患者，是否可選擇在（化）放療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫鞏固治療（PACIFIC模式）？

共識(shí)意見：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅱ期NSCLC患者可在（化）放療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫鞏固治療，但有待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的驗(yàn)證（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅱ期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)治療仍為放療或同步放化療（concurrent chemoradiotherapy， cCRT）及序貫放化療（sequential radiochemotherapy， sCRT）。Ⅲ期臨床研究PACIFIC和GEMSTONE-301研究證實(shí)，不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者在同步及序貫放化療后免疫鞏固治療能顯著改善患者的生存，但這些前瞻性臨床研究均未納入不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅱ期NSCLC患者。一項(xiàng)回顧性研究中，學(xué)者分析了326例在完成放化療后序貫接受度伐利尤單抗治療的NSCLC患者的臨床數(shù)據(jù)，其中包括29%的Ⅰ/Ⅱ期NSCLC患者，結(jié)果顯示，中位隨訪13.1個(gè)月，有33%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展，但該研究并未進(jìn)一步披露Ⅰ/Ⅱ期患者的臨床數(shù)據(jù)。因此，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性［排除表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR） 19缺失或L858R、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）重排］不耐受手術(shù)的Ⅱ期NSCLC患者可以參考PACIFIC研究模式治療，但仍缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的補(bǔ)充驗(yàn)證。

四

Ⅲ期NSCLC患者放免聯(lián)合治療

臨床問(wèn)題 4

驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，在根治性放化療后序貫免疫鞏固治療時(shí)，免疫治療啟動(dòng)的時(shí)間和治療時(shí)長(zhǎng)的考量？

共識(shí)意見：驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC，在放化療后不良反應(yīng)恢復(fù)至不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events， CTCAE） 0～1級(jí)后，可盡早啟動(dòng)免疫鞏固治療；免疫鞏固治療時(shí)長(zhǎng)建議為1～2年（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：1類證據(jù)）。

PACIFIC和GEMSTONE-301研究證實(shí)，不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者在cCRT/sCRT后免疫鞏固治療能顯著改善患者的生存，免疫鞏固治療已成為指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療，但并沒(méi)有明確規(guī)定免疫啟動(dòng)的時(shí)間和治療時(shí)長(zhǎng)。PACIFIC研究方案規(guī)定，患者在完成最后一次放療后1～42 d內(nèi)，不良反應(yīng)恢復(fù)至CTCAE 0～1級(jí)的患者被隨機(jī)分配到度伐利尤單抗組或安慰劑組，該研究分析了度伐利尤單抗啟動(dòng)時(shí)間與療效獲益的關(guān)系，結(jié)果顯示，以放療后14 d為界值，早啟動(dòng)度伐利尤單抗鞏固治療對(duì)比晚啟動(dòng)治療的患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival， PFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS）更好（PFS HR=0.39，OS HR=0.42）。PACIFIC-R研究允許42 d后啟動(dòng)度伐利尤單抗，以放療后42 d為界值，相較于晚啟動(dòng)治療的患者，早啟動(dòng)度伐利尤單抗治療真實(shí)世界PFS（real-world PFS， rwPFS）數(shù)值有延長(zhǎng)的趨勢(shì)（中位rwPFS：25.7和20.8個(gè)月）。

TORG1973研究前瞻性的探索了放療完成后立即進(jìn)行免疫鞏固治療的療效及安全性，患者接受2個(gè)周期的鉑類雙藥化療聯(lián)合60 Gy放療，隨后從最后一次放療后的次日（最多5 d內(nèi)）開始度伐利尤單抗治療，1年無(wú)進(jìn)展生存率為75.0%，中位PFS僅為14.2個(gè)月，3/4級(jí)肺炎和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率均為4.3%，證實(shí)在cCRT后立即啟動(dòng)免疫鞏固治療耐受性良好。一項(xiàng)Meta分析納入了9項(xiàng)臨床研究，旨在分析免疫鞏固治療起始時(shí)間（放療結(jié)束42 d內(nèi)和42 d后）與安全性（主要終點(diǎn)：≥3級(jí)肺炎）和療效（次要終點(diǎn)：PFS）的關(guān)系，結(jié)果顯示，早啟動(dòng)免疫治療并不增加≥3級(jí)肺炎的發(fā)生（分別為4.12%和6.9%），1年無(wú)進(jìn)展生存率相似（分別為61.03%和56.40%）。另一項(xiàng)僅納入真實(shí)世界數(shù)據(jù)的Meta分析也顯示，放療后42 d內(nèi)接受度伐利尤單抗治療的患者與42 d后接受治療患者具有相近的1年無(wú)進(jìn)展生存率（分別為62%和62%）和1年總生存率（分別為96%和85%）。另外有研究表明，單純放化療治療或放化療后使用度伐利尤單抗鞏固治療均可能有遲發(fā)性放射性肺炎，因此，延遲免疫啟動(dòng)時(shí)間并不增加安全性。綜上，建議臨床醫(yī)師仔細(xì)評(píng)估每位患者的具體情況，在放化療后不良反應(yīng)恢復(fù)良好的情況下，可盡早啟動(dòng)免疫治療。

對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，使用放化療后序貫免疫治療的兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究中，PACIFIC研究方案規(guī)定鞏固治療時(shí)長(zhǎng)為1年，GEMSTONE-301研究方案規(guī)定鞏固治療時(shí)長(zhǎng)為2年，因此建議免疫鞏固治療時(shí)長(zhǎng)為1～2年。考慮到不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者免疫鞏固治療停藥后仍有復(fù)發(fā)的可能，建議停藥后需規(guī)律隨訪與監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)Meta分析納入了38項(xiàng)放化療后免疫鞏固治療Ⅲ期NSCLC患者的研究，分析了免疫治療持續(xù)時(shí)間與獲益的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)接受2年免疫治療的患者對(duì)比接受1年免疫治療的患者具有更高的24個(gè)月總生存率（分別為77.4%和60.7%），沒(méi)有增加≥3級(jí)肺炎的發(fā)生率。正在進(jìn)行中的Ⅲ期PACIFIC-5研究，放化療后序貫度伐利尤單抗鞏固治療或安慰劑治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展，未來(lái)有望回答免疫鞏固治療時(shí)長(zhǎng)與臨床獲益的關(guān)系。

臨床問(wèn)題 5

驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC，是否可以將免疫治療提前到cCRT階段？

共識(shí)意見：驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，基于現(xiàn)有臨床研究結(jié)果，目前不推薦將免疫治療提前到cCRT階段（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：1類證據(jù)）。

免疫治療提前到cCRT的模式，一方面可以解決在行cCRT治療期間患者疾病進(jìn)展導(dǎo)致無(wú)法接受后續(xù)免疫鞏固治療的情況，從而擴(kuò)大獲益人群；另一方面，cCRT階段聯(lián)合免疫治療潛在進(jìn)一步提升療效。早期的多項(xiàng)Ⅱ期探索性研究結(jié)果顯示，程序性死亡受體1（programmed cell death-1， PD-1）/PD-L1抑制劑聯(lián)合cCRT治療改善了臨床療效，包括KEYNOTE-799（NCT03631784）、DETERRED、NICOLAS（NCT02434081）研究，1年無(wú)進(jìn)展生存率和客觀有效率（objective response rate， ORR）在數(shù)值上都有一定提升，同時(shí)安全性可控。但Ⅲ期研究PACIFIC-2度伐利尤單抗提前到cCRT組（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑同步cCRT組及安慰劑鞏固（對(duì)照組）并未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，中位PFS分別為13.8和9.4個(gè)月（HR=0.85，95% CI：0.65～1.12，P=0.247），同時(shí)OS也沒(méi)有顯著差異，中位OS分別為36.4和29.5個(gè)月（HR=1.03，95% CI：0.78～1.39，P =0.823）；安全性方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，3/4級(jí)任何原因的不良事件發(fā)生率分別為53.4%和59.3%；導(dǎo)致治療停止的不良事件發(fā)生率分別是25.6%和12.0%（前4個(gè)月分別為14.2%和5.6%）；肺炎/放射性肺炎的發(fā)生率分別為28.8%和28.7%。大部分患者于治療開始后的前4個(gè)月內(nèi)停藥（分別為 14.2% 和 5.6%），也就是cCRT期間停藥，表明免疫治療的引入降低了患者對(duì)cCRT的耐受性，進(jìn)而影響了療效，這可能是造成PACIFIC-2研究失敗的潛在原因。同樣，CheckMate-73L評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合cCRT治療后，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗鞏固治療對(duì)比PACIFIC模式未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，詳細(xì)的數(shù)據(jù)還沒(méi)有披露。目前仍有兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究KEYLYNK-012（NCT04380636）及ECOG-ACRIN EA5181（NCT04092283）研究探索免疫治療提前到cCRT階段的模式尚在進(jìn)行中，期待兩項(xiàng)研究的結(jié)果將進(jìn)一步明確將免疫治療提前到cCRT階段的可行性。

臨床問(wèn)題 6

EGFR突變不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，選擇在根治性放化療后序貫免疫鞏固治療，還是EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor， TKI）鞏固治療？

共識(shí)意見：EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，推薦對(duì)根治性放化療后無(wú)進(jìn)展的患者進(jìn)行EGFR-TKI鞏固治療（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：1類證據(jù)）。

PACIFIC研究支持度伐利尤單抗鞏固治療為根治性放化療后未進(jìn)展的不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，該研究納入了35例EGFR突變型NSCLC患者，其中24例接受了度伐利尤單抗鞏固治療，11例接受了安慰劑鞏固治療，亞組分析的結(jié)果顯示，在EGFR突變患者中度伐利尤單抗鞏固治療對(duì)比安慰劑未能改善PFS（中位PFS分別為11.2和10.9個(gè)月，HR=0.91）和OS（中位OS分別為46.8和43.0個(gè)月，HR=1.02）。GEMSTONE-301研究未納入EGFR突變患者。LAURA研究是首個(gè)在EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）Ⅲ期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序貫放化療后奧希替尼鞏固治療的Ⅲ期臨床研究，研究結(jié)果證實(shí)，奧希替尼組對(duì)比安慰劑組顯著改善PFS（中位PFS分別為39.1和5.6個(gè)月，HR=0.16，P＜0.001），同時(shí)奧希替尼組可明顯減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)新發(fā)病灶的產(chǎn)生（分別為8%和29%），OS數(shù)據(jù)尚未成熟，安全性整體可控。一項(xiàng)回顧性真實(shí)世界研究評(píng)估了該人群接受奧希替尼、度伐利尤單抗或觀察的獲益，結(jié)果顯示奧希替尼治療組2年rwPFS獲益最大（分別為86%、30%和27%）。

臨床問(wèn)題 7

KRAS突變、ALK重排不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，選擇在根治性放化療后序貫免疫鞏固治療，還是靶向鞏固治療？

共識(shí)意見：KRAS突變不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，根治性放化療后無(wú)進(jìn)展的患者可選擇免疫鞏固治療；ALK重排的不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，根治性放化療后可考慮ALK-TKI鞏固治療，但缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，鼓勵(lì)參加相關(guān)臨床試驗(yàn)（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

Ⅲ期臨床研究PACIFIC和GEMSTONE-301（排除已知的ALK和ROS1，允許狀態(tài)未知患者入組）并未公布KRAS突變患者以及其他罕見驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的亞組療效和安全性數(shù)據(jù)。一項(xiàng)度伐利尤單抗鞏固治療的Ⅲ期不可切除NSCLC患者的回顧性真實(shí)世界研究納入了323例患者，其中43例伴驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性，包括KRAS突變（26例，其中8例KRAS G12C突變）、BRAF突變（5例，其中4例BRAFV600E突變）、ALK重排（4例）和其他（27例），驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者較其他患者PFS無(wú)顯著差異（中位PFS分別為14.9和18個(gè)月，P=1.0），而KRASG12C患者對(duì)比EGFR組或BRAF突變患者PFS獲益更大（中位PFS分別為未達(dá)到、8.1和7.8個(gè)月，P=0.02）。一項(xiàng)回顧性分析KRAS突變患者免疫鞏固治療是否獲益的研究納入39例患者，KRAS突變18例，其他驅(qū)動(dòng)基因突變7例，驅(qū)動(dòng)基因陰性14例，KRAS突變患者PFS與驅(qū)動(dòng)基因陰性患者相似（中位PFS分別為12.6和12.7個(gè)月，P=0.77）。一項(xiàng)回顧性分析對(duì)比了KRAS突變（42例）和KRAS野生型（114例）NSCLC患者放化療后免疫鞏固治療的療效，KRAS 突變患者的PFS較差（中位PFS分別為6.3和10.7個(gè)月，P=0.041），但OS相似（中位OS分別為23.1和27.3個(gè)月，P=0.237），研究結(jié)果顯示，KRAS突變與較差的PFS相關(guān)，但不影響OS獲益，主要是與ICI鞏固治療前的快速進(jìn)展相關(guān)。

一項(xiàng)國(guó)際多中心回顧性研究分析了2015—2022年間接受同步放化療后使用ALK-TKI、度伐利尤單抗治療或僅觀察的ALK重排不可切除Ⅲ期NSCLC患者的療效。15例患者接受了ALK-TKI，30例患者接受了度伐利尤單抗，19例患者接受了單獨(dú)觀察；ALK-TKI組對(duì)比度伐利尤單抗組或觀察組的rwPFS顯著延長(zhǎng)（中位rwPFS：未達(dá)到、11.3和7.4個(gè)月，P＜0.05），ALK-TKI組對(duì)比度伐利尤單抗組或觀察組的3年總生存率更高（分別為100%、90.5%、63.5%）。此結(jié)果顯示ALK重排不可切除Ⅲ期NSCLC從ALK-TKI靶向鞏固治療獲益更多，但樣本量有限，有待高級(jí)別研究證據(jù)的驗(yàn)證。由于其他罕見突變的發(fā)生率低，因此這些免疫鞏固治療不可切除Ⅲ期NSCLC的真實(shí)世界的研究均未單獨(dú)報(bào)道ROS1重排、BRAF突變等罕見突變患者的亞組數(shù)據(jù)。

臨床問(wèn)題 8

PD-L1陰性（腫瘤細(xì)胞，tumor cell TC；TC＜1%）的驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，是否選擇在（化）放療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫鞏固治療？

共識(shí)意見：PD-L1陰性（TC＜1%）的驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者可在（化）放療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫鞏固治療（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：2類證據(jù)）。

PACIFIC研究顯示，度伐利尤單抗的獲益與PD-L1表達(dá)水平相關(guān)，TC＜1%亞組，中位PFS分別為10.7和5.6個(gè)月（HR=0.73，95% CI：0.48～1.11），中位OS分別為33.1和45.6個(gè)月（HR=1.14，95% CI：0.71～1.84）；TC≥1% 的亞組，中位PFS分別為17.8和5.6個(gè)月（HR=0.46，95% CI：0.33～0.64），提示度伐利尤單抗在PD-L1陰性（TC＜1%）人群觀察到PFS獲益，但未觀察到OS獲益。基于此，在歐盟獲批的適應(yīng)證中，度伐利尤單抗在局部晚期NSCLC患者中的使用僅限于PD-L1陽(yáng)性（TC≥1%）的患者，而國(guó)內(nèi)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的授權(quán)信息沒(méi)有限制PD-L1的表達(dá)。在PACIFIC-R研究中，同樣觀察到PD-L1陽(yáng)性患者較陰性患者更好的獲益，但PD-L1陰性（TC＜1%）患者亦觀察到令人鼓舞的結(jié)果，估計(jì)超過(guò)50%的患者生存時(shí)間超過(guò)3年（全人群3年總生存率約60%）。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析結(jié)果顯示，PD-L1≥1%的患者在接受放化療后使用ICI鞏固治療的OS和PFS均優(yōu)于PD-L1＜1%的患者；對(duì)于PD-L1＜1%的患者，放化療后使用ICI鞏固治療相比單獨(dú)放化療能顯著提高3年總生存率和2年無(wú)進(jìn)展生存率，說(shuō)明針對(duì)PD-L1＜1%的患者，放化療后使用ICI鞏固治療都能帶來(lái)生存益處。同時(shí)，有研究顯示，放化療影響局部晚期NSCLC患者PD-L1表達(dá)。多中心回顧性研究共分析了來(lái)自6個(gè)中心的31例PD-L1陰性局部晚期NSCLC患者，在14例患者（45%）中，PD-L1表達(dá)在放化療前后的樣本中顯著增加，PD-L1表達(dá)未改變或增加的患者中位PFS分別為10和16.9個(gè)月。因此，在放化療后，可考慮對(duì)PD-L1陰性的局部晚期NSCLC患者重新確定PD-L1表達(dá)，其價(jià)值和意義有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

臨床問(wèn)題 9

驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，是否可考慮化免誘導(dǎo)治療后序貫放（化）療及免疫鞏固的治療（夾心餅?zāi)Ｊ剑窟m用于哪些人群？

共識(shí)意見：驅(qū)動(dòng)基因陰性不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，對(duì)于腫瘤負(fù)荷大且耐受性良好的患者可以考慮化免誘導(dǎo)治療后序貫放（化）療及免疫鞏固的治療（夾心餅?zāi)Ｊ剑?strong>推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：2類證據(jù)）。

PACIFIC研究確立了cCRT后免疫鞏固治療的新標(biāo)準(zhǔn)（PACIFIC模式），值得注意的是，PACIFIC研究中52.9%的患者為ⅢA期；Ⅲ期患者中大體積腫瘤患者的治療仍然具有挑戰(zhàn)性，包括可能由于放療期間的靶區(qū)體積過(guò)大增加的肺不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)以及腫瘤內(nèi)部缺氧導(dǎo)致的放射抗性。化免誘導(dǎo)治療后序貫放（化）療及免疫鞏固治療的策略（夾心餅?zāi)Ｊ剑梢钥s小初始腫瘤體積，提高后續(xù)根治性治療的成功率，進(jìn)而改善大體積腫瘤患者的生存。一項(xiàng)研究針對(duì)原發(fā)腫瘤最大長(zhǎng)徑≥5 cm或區(qū)域淋巴結(jié)最短長(zhǎng)徑≥2 cm的Ⅲ期不可切除NSCLC，給予化免誘導(dǎo)治療后序貫同步及序貫放化療±免疫鞏固的治療，共納入75例患者，誘導(dǎo)治療的ORR為76.1%，誘導(dǎo)治療+放化療后的ORR為86.7%；中位OS未達(dá)到，2年總生存率為75.1%，中位PFS為30.6個(gè)月，2年無(wú)進(jìn)展生存率為64.2%；整體耐受性良好，≥3級(jí)肺炎的發(fā)生率為9.3%。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照CA209-7AL研究探索了化免誘導(dǎo)治療序貫放化療后免疫鞏固治療對(duì)比僅觀察的療效與安全性，264例患者接受2個(gè)周期的納武利尤單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療，中間采用放化療，鞏固階段將患者隨機(jī)分入納武利尤單抗鞏固組（n=86）和觀察組（n=86）。結(jié)果顯示，與觀察組相比，納武利尤單抗鞏固組的PFS明顯延長(zhǎng)（中位PFS分別為未達(dá)到和12.2個(gè)月，HR=0.49，P=0.003）；整體耐受性良好，≥3級(jí)肺炎在新輔助治療期間的發(fā)生率只有1.1%，在同期放化療期間為2.5%，納武利尤單抗鞏固治療組的≥3級(jí)肺炎發(fā)生率僅為3.5%，與觀察組2.3%相仿；亞組分析結(jié)果顯示，分期較晚的ⅢB和ⅢC患者獲益更顯著。一項(xiàng)Ⅱ期、兩隊(duì)列研究GASTO-1086，旨在評(píng)估化療聯(lián)合替雷利珠單抗±貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后，序貫放化療治療和替雷利珠單抗鞏固治療在不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC中的療效和安全性，結(jié)果顯示，早期腫瘤退縮顯著，ORR分別為89.7%（26/29）和92.3%（24/26）。一項(xiàng)單臂多中心Ⅱ期研究探索阿替利珠單抗誘導(dǎo)治療后序貫放化療及阿替利珠單抗鞏固治療Ⅲ期不可切除NSCLC，62例患者接受了阿替利珠單抗誘導(dǎo)治療，誘導(dǎo)階段ORR為27.4%，疾病控制率（disease control rate， DCR）為74.2%，有11例患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展未能接受放化療治療，提示免疫單藥誘導(dǎo)治療存在不足。

對(duì)于不可手術(shù)切除Ⅲ期患者，目前有研究在探索基于誘導(dǎo)階段免疫治療腫瘤退縮的情況選擇根治手段，轉(zhuǎn)化成功的患者進(jìn)行手術(shù)治療及術(shù)后免疫輔助治療，仍不適合手術(shù)的患者可以接受根治性放化療及免疫鞏固治療。一項(xiàng)Ⅱ期探索性研究評(píng)估SHR-1701聯(lián)合或不聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療，隨后進(jìn)行手術(shù)或放療，然后進(jìn)行鞏固SHR-1701治療不可切除的Ⅲ期NSCLC，27例患者接受了手術(shù)（病理完全緩解7例），18個(gè)月無(wú)事件生存率為74.1%；59例患者接受了放化療，18個(gè)月無(wú)事件生存率為57.3%。另一項(xiàng)臨床研究納入59例不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC，給予替雷利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療，根據(jù)誘導(dǎo)治療的反應(yīng)選擇根治性手術(shù)或放療，其中16例患者接受了根治性手術(shù)（病理完全緩解9例），42例患者接受了根治性胸部放療，整體人群療效良好，中位PFS為32.2個(gè)月，24個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為77.6%。期待未來(lái)更多研究數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。

臨床問(wèn)題 10

術(shù)后局部復(fù)發(fā)的驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者，是否可選擇放化療后免疫鞏固治療（PACIFIC研究模式）？

共識(shí)意見：術(shù)后局部復(fù)發(fā)的驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者，應(yīng)根據(jù)局部復(fù)發(fā)后情況進(jìn)行再分期，經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team， MDT）討論后選擇放化療的患者可以在放化療后序貫免疫鞏固治療（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

接受手術(shù)切除的NSCLC患者存在不同比例的復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者病理分期相關(guān)。其中，研究顯示，高達(dá)75%接受單純手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者在術(shù)后5年會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)。根據(jù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)模式，可區(qū)分定義為局部復(fù)發(fā)和系統(tǒng)性復(fù)發(fā)。各項(xiàng)研究中，NSCLC患者術(shù)后發(fā)生僅局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為8%～37%。在CheckMate 816研究中，接受新輔助化免治療的患者對(duì)比單純化療新輔助術(shù)后總體復(fù)發(fā)率降低（分別為28%和42%），但術(shù)后局部復(fù)發(fā)率相近（分別為19%和22%）。臨床對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該進(jìn)行重新分期，依據(jù)分期情況選擇治療方案。對(duì)于術(shù)后局部復(fù)發(fā)的NSCLC，放化療是更為常見的治療選擇。對(duì)于Ⅲ期不可手術(shù)的NSCLC患者，PACIFIC與GEMSTONE-301研究證明，相比于單純放化療，放化療序貫免疫治療可顯著提升患者PFS和OS。近期，回顧性研究結(jié)果提示，放化療序貫免疫治療能為術(shù)后局部復(fù)發(fā)的NSCLC患者帶來(lái)臨床獲益。其中，一項(xiàng)回顧性研究納入24例術(shù)后局部復(fù)發(fā)且在之后接受cCRT序貫度伐利尤單抗治療的NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，患者2年無(wú)進(jìn)展生存率為34.3%，18個(gè)月總生存率為82.8%。另一項(xiàng)回顧性研究共納入196例術(shù)后局部復(fù)發(fā)NSCLC患者，對(duì)比復(fù)發(fā)后接受不同治療模式的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，與接受單純cCRT相比，接受cCRT序貫免疫治療的患者經(jīng)逆概率加權(quán)法校正后的中位PFS（分別為25.4和11.5個(gè)月，HR=0.44）和OS（分別為未達(dá)到和未達(dá)到，HR=0.49）獲得顯著提升。然而，目前尚缺乏前瞻性證據(jù)說(shuō)明放化療序貫免疫治療對(duì)比單純放化療的優(yōu)勢(shì)作用。

臨床問(wèn)題 11

在接受免疫圍術(shù)期治療的驅(qū)動(dòng)基因陰性可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，是否需要聯(lián)合術(shù)后放療（postoperative radiotherapy， PORT），適用什么人群？

共識(shí)意見：對(duì)于接受新輔助免疫治療且術(shù)后證實(shí)完全切除的驅(qū)動(dòng)基因陰性可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者，常規(guī)不需要進(jìn)行PORT，僅對(duì)經(jīng)過(guò)MDT討論認(rèn)為局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)可選擇PORT治療（推薦等級(jí)：中，證據(jù)等級(jí)：3類證據(jù)）。

1998—2006年美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)分析了30 552例R0切除的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者，其中3 430例患者接受PORT，研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后未接受放療者相比，PORT降低了N0期（分別為48%和37.7%，P＜0.001）和N1期患者（分別為39.4%和34.8%，P＜0.001）的5年生存率；而N2期患者在接受PORT后5年生存率得到提高（分別為27.8%和34.1%，P＜0.001）。但近期兩項(xiàng)Ⅲ期研究Lung ART和PORT-C均未能證實(shí)PORT治療能夠改善pN2患者的無(wú)病生存。近期隨著多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的成功，圍術(shù)期免疫治療已成為驅(qū)動(dòng)基因陰性可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。IMpower010和KEYNOTE-091兩項(xiàng)探索免疫輔助治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究未允許入組接受PORT的患者，而在其他探索免疫新輔助±輔助圍術(shù)期治療NSCLC的隨機(jī)對(duì)照研究中，一般規(guī)定需根據(jù)患者術(shù)后淋巴結(jié)病理以及當(dāng)?shù)刂委煒?biāo)準(zhǔn)等對(duì)適宜人群進(jìn)行PORT，且大部分研究規(guī)定PORT需在免疫輔助治療開啟之前完成，目前這些臨床研究都沒(méi)有報(bào)道PORT實(shí)際使用情況和療效數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)探索PORT優(yōu)勢(shì)獲益人群的回顧性小樣本分析中，是否接受免疫治療未展示出與PORT后患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。目前，尚缺乏基于圍術(shù)期免疫治療模式下的PORT相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，尚需真實(shí)世界證據(jù)和臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充驗(yàn)證，以篩選PORT適宜人群。

臨床問(wèn)題 12

對(duì)于肺上溝瘤（superior sulcus tumor， SST）患者，是否考量在標(biāo)準(zhǔn)治療新輔助放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療？手術(shù)切除后或是新輔助治療后不可手術(shù)的患者是否推薦進(jìn)行免疫輔助/鞏固治療？

共識(shí)意見：SST患者在標(biāo)準(zhǔn)新輔助放化療后，對(duì)于可手術(shù)的患者可在術(shù)后選擇免疫輔助治療，對(duì)于不可手術(shù)的患者可在根治性放療后選擇免疫鞏固治療（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

SST是一種相對(duì)罕見且最難治療的NSCLC類型之一。SST通常涉及頸胸區(qū)的重要結(jié)構(gòu)，由于這些重要器官的緊密接近，手術(shù)切緣難以保證，治療效果較差。20世紀(jì)90年代開展的SWOG9416/INT0160研究和JCOG9806研究證實(shí)新輔助放化療后能夠?yàn)镾ST患者提供更大手術(shù)機(jī)會(huì)和臨床獲益，兩項(xiàng)研究分別納入104例和76例患者，R0切除率分別為76%和68%，完全病理緩解率分別為56%和23%，5年總體生存率分別為44%和56%。盡管SST患者治療效果有很大改善，但遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（包括腦轉(zhuǎn)移）的發(fā)生率仍然很高，SST患者需要更有效的治療方案。近期多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示，免疫新輔助和輔助治療可以顯著改善可手術(shù)NSCLC患者的生存，但這些研究中均未納入（或未報(bào)道）SST患者。兩項(xiàng)病例報(bào)道顯示，新輔助化療聯(lián)合免疫治療SST患者療效突出，分別為納武利尤單抗或替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療，2例患者均實(shí)現(xiàn)病理完全緩解，獲得顯著的影像學(xué)腫瘤退縮（分別縮小68%和71%），患者均實(shí)現(xiàn)了R0切除，其中1例患者術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行了替雷利珠單抗輔助治療。基于SST治療未被滿足的臨床需求，以及免疫治療在其他肺癌人群中的突出療效，JCOG1807C（DEEP_OCEAN，NCT04465968）為一項(xiàng)探索標(biāo)準(zhǔn)放化療治療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療SST患者的多中心單臂確證性研究，患者接受誘導(dǎo)放化療和2周期度伐利尤單抗治療，隨后進(jìn)行可切除SST的手術(shù)切除；術(shù)后進(jìn)行22周期度伐利尤單抗治療，對(duì)于不可切除的SST，在誘導(dǎo)度伐利尤單抗治療后再進(jìn)行22周期度伐利尤單抗治療，該研究主要終點(diǎn)為OS，預(yù)期3年總生存率66%提升至80%，樣本量為84例，安全性隊(duì)列2例患者已完成術(shù)后30 d隨訪，安全性良好，期待未來(lái)進(jìn)一步公布研究結(jié)果。

五

Ⅳ期NSCLC患者放免聯(lián)合治療

臨床問(wèn)題 13

什么是寡轉(zhuǎn)移以及寡轉(zhuǎn)移患者的分類？

共識(shí)意見：寡轉(zhuǎn)移是指轉(zhuǎn)移數(shù)量有限的腫瘤狀態(tài)，一般認(rèn)為轉(zhuǎn)移器官≤3個(gè)、轉(zhuǎn)移病灶≤5個(gè)，寡轉(zhuǎn)移患者通過(guò)系統(tǒng)治療與局部治療的整合方式有望實(shí)現(xiàn)根治或長(zhǎng)期的疾病控制。根據(jù)既往轉(zhuǎn)移病史，寡轉(zhuǎn)移患者可以分為初始寡轉(zhuǎn)移、重復(fù)寡轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)寡轉(zhuǎn)移；根據(jù)診斷時(shí)是否有系統(tǒng)治療和病灶進(jìn)展，又可以分為寡復(fù)發(fā)、寡進(jìn)展和寡殘留；根據(jù)轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶診斷間隔，可分為同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移和異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：2類證據(jù)）。

寡轉(zhuǎn)移性疾病是Hellman和Weichselbaum于1995年首次提出的一個(gè)獨(dú)特的惡性腫瘤狀態(tài)，介于局部性疾病和全身轉(zhuǎn)移性疾病之間，在這種狀態(tài)下，患者的轉(zhuǎn)移數(shù)量和位置有限，盡管寡轉(zhuǎn)移尚無(wú)統(tǒng)一的嚴(yán)格定義，但一般認(rèn)為轉(zhuǎn)移器官≤3個(gè)及轉(zhuǎn)移病灶≤5個(gè)，也有研究認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移疾病沒(méi)有最大轉(zhuǎn)移數(shù)量的限制。既往有研究證據(jù)顯示，寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者局部治療能顯著的延長(zhǎng)PFS和OS，目前有多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT02417662，NCT03862911，NCT03721341），以評(píng)估局部消融治療與系統(tǒng)治療的最佳整合方式。

2020年ESTRO和EORTC研究建立了一個(gè)全面的寡轉(zhuǎn)移性疾病特征和分類系統(tǒng)，將寡轉(zhuǎn)移分為9類，建議在所有接受根治性局部治療的寡轉(zhuǎn)移性疾病患者中評(píng)估這些特征，同時(shí)也有助于臨床實(shí)踐中指導(dǎo)寡轉(zhuǎn)移患者的治療決策。根據(jù)寡轉(zhuǎn)移診斷時(shí)既往轉(zhuǎn)移病史情況，分為初始寡轉(zhuǎn)移（無(wú)寡轉(zhuǎn)移病史）、重復(fù)寡轉(zhuǎn)移（有寡轉(zhuǎn)移根治病史）和誘導(dǎo)寡轉(zhuǎn)移（有多發(fā)轉(zhuǎn)移病史）；初始寡轉(zhuǎn)移患者又根據(jù)寡轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)與原發(fā)腫瘤診斷的時(shí)間間隔（6個(gè)月）分為同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移性疾病和異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移；根據(jù)寡轉(zhuǎn)移診斷時(shí)是否有系統(tǒng)治療，異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移又可分為寡復(fù)發(fā)和寡進(jìn)展；根據(jù)寡轉(zhuǎn)移診斷時(shí)是否有系統(tǒng)治療，以及病灶是否進(jìn)展，重復(fù)寡轉(zhuǎn)移可以分為重復(fù)寡復(fù)發(fā)、重復(fù)寡進(jìn)展和重復(fù)寡殘留，誘導(dǎo)寡轉(zhuǎn)移（有多發(fā)寡轉(zhuǎn)移治療病史）可以分為誘導(dǎo)寡復(fù)發(fā)、誘導(dǎo)寡進(jìn)展和誘導(dǎo)寡殘留；共計(jì)9種不同狀態(tài)的寡轉(zhuǎn)移性疾病。

由于上述9分類方式在2020年制定時(shí)納入較少的免疫耐藥后進(jìn)展患者，因此，基于免疫耐藥后的一項(xiàng)大規(guī)模真實(shí)世界研究將轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受免疫治療耐藥后的進(jìn)展模式分為4種：重復(fù)寡進(jìn)展（伴寡轉(zhuǎn)移性疾病史的寡進(jìn)展）、誘導(dǎo)寡進(jìn)展（伴多發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病史的寡進(jìn)展）、新生多發(fā)性進(jìn)展（伴寡轉(zhuǎn)移性疾病史的多發(fā)性進(jìn)展）和重復(fù)多發(fā)性進(jìn)展（伴多發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病史的多發(fā)性進(jìn)展），可以依據(jù)進(jìn)展模式指導(dǎo)治療策略的選擇。

臨床問(wèn)題 14

晚期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，在系統(tǒng)（化）免治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療的人群選擇？不同寡轉(zhuǎn)移患者放療與系統(tǒng)治療的時(shí)序安排？

共識(shí)意見：對(duì)于晚期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者可考慮在系統(tǒng)（化）免治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療，應(yīng)充分評(píng)估技術(shù)上可行且臨床安全；對(duì)于有癥狀的病灶建議優(yōu)先局部處理；同時(shí)性初始寡轉(zhuǎn)移患者推薦先進(jìn)行系統(tǒng)（化）免治療后再進(jìn)行局部放療，放療完成后繼續(xù)免疫維持治療；對(duì)于寡進(jìn)展的患者，局部治療應(yīng)充分考慮獲益和風(fēng)險(xiǎn)比，MDT討論后確定是否進(jìn)行局部放療及調(diào)整系統(tǒng)治療（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

多項(xiàng)研究顯示了在系統(tǒng)（化）免治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療能給不同類型的寡轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)臨床獲益（表2），但大多研究中納入的寡轉(zhuǎn)移患者的類型存在異質(zhì)性，研究中探索了不同的系統(tǒng)（化）免治療與放療聯(lián)合的實(shí)現(xiàn)安排，以早期數(shù)據(jù)為主，有待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于寡轉(zhuǎn)移局部放療的人群和治療時(shí)序的選擇，可以參考ASTRO/ESTRO針對(duì)NSCLC寡轉(zhuǎn)移治療的指南，對(duì)于寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行癥狀性病灶的根治性局部治療，如有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者優(yōu)先進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移病灶的放療。對(duì)于初始寡轉(zhuǎn)移患者，建議在標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)（化）免治療基礎(chǔ)上，對(duì)所有惡性腫瘤部位（同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移）或復(fù)發(fā)部位（異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移）進(jìn)行根治性局部治療。對(duì)于同步寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，推薦先進(jìn)行至少3個(gè)月的系統(tǒng)治療且整體控制良好的情況下進(jìn)行根治性局部放療，并建議在完成根治性局部治療后進(jìn)行免疫維持治療；放療階段是否需要中斷系統(tǒng)治療，建議根據(jù)放療部位及患者耐受性等個(gè)體化分析。對(duì)于誘導(dǎo)寡轉(zhuǎn)移患者（寡殘留、寡進(jìn)展），可以在繼續(xù)（化）免治療的基礎(chǔ)上，對(duì)所有持續(xù)存在的或有進(jìn)展的惡性腫瘤部位進(jìn)行局部治療。對(duì)于重復(fù)性寡轉(zhuǎn)移患者，之前接受過(guò)根治性局部治療的寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，如果隨后出現(xiàn)廣泛的疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，推薦系統(tǒng)治療作為首選治療方案，建議通過(guò)MDT討論額外的局部治療，如果局部治療的不良反應(yīng)在MDT和患者可接受的范圍內(nèi)。這些推薦旨在通過(guò)優(yōu)化系統(tǒng)治療和局部治療的順序和時(shí)間安排，最大限度地提高寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者的治療效果。

臨床問(wèn)題 15

晚期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，在系統(tǒng)（化）免治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療的分割方式和劑量（SBRT、傳統(tǒng)分割）？

共識(shí)意見：晚期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者推薦使用基于風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的放療策略，優(yōu)先SBRT、根據(jù)疾病位置和腫瘤負(fù)荷大小等可選擇大分割放射治療或傳統(tǒng)分割放療；建議給予根治性的劑量以實(shí)現(xiàn)較好的局部控制（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

ASTRO/ESTRO針對(duì)NSCLC寡轉(zhuǎn)移治療的指南推薦使用基于風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的放療策略，優(yōu)先SBRT、根據(jù)疾病位置和腫瘤負(fù)荷大小等可選擇大分割放射治療或傳統(tǒng)分割放療。實(shí)施局部治療主要注意：持久的局部控制定義為2年內(nèi)至少85%的局部控制；單獨(dú)使用SBRT時(shí)，較高的生物等效劑量（biologically equivalent dose assuming an α/β=10， BED10；通常＞75 Gy）與最佳局部控制相關(guān)；較低的BED10（50～75 Gy范圍）在結(jié)合系統(tǒng)治療和SBRT的情況下，通常能達(dá)到可接受的局部控制。

目前，免疫聯(lián)合放療在晚期NSCLC患者中的探索以SBRT或SABR為主（表2），多項(xiàng)早期研究顯示了良好的治療活性和安全性。近期Ⅱ/Ⅲ期NRG-LU002研究因?yàn)橹衅诜治鯬FS終點(diǎn)未達(dá)到預(yù)期而提前終止，該研究對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行SBRT，原發(fā)灶選擇大分割放療，但免疫聯(lián)合放療對(duì)比單純免疫維持并未顯著改善PFS。部分免疫聯(lián)合治療晚期NSCLC患者的研究提示，相較于傳統(tǒng)分割放療，SBRT聯(lián)合免疫治療顯示更好的療效獲益。一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估321例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中107例接受PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療，73例接受傳統(tǒng)放療+PD-1/PD-L1，34例接收SBRT+ PD-1/PD-L1，中位PFS分別為13.9和8.3個(gè)月（HR=0.58，95% CI：0.38～0.87），中位OS分別為30.6和20.9個(gè)月（HR=0.54，95% CI：0.33～0.9）。MDACC研究中有20例患者接受帕博利珠單抗+傳統(tǒng)放療，16例接受帕博利珠單抗+SBRT，帕博利珠單抗+SBRT對(duì)比帕博利珠單抗+傳統(tǒng)放療在放射野外的ORR分別為38%和10%，中位PFS分別為20.8和6.8個(gè)月（HR=2.67，95% CI：1.07～6.72）。

低劑量放療可能增強(qiáng)免疫治療聯(lián)合SBRT治療的協(xié)同抗腫瘤效果。一項(xiàng)前瞻性Ⅰ期研究共招募了29例晚期一線NSCLC患者，包含劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段，患者接受SBRT（30 Gy/3次）治療小病灶，同時(shí)接受低劑量放療（2 Gy/1次，4 Gy/2次，或10 Gy/5次）治療大病灶，隨后接受信迪利單抗治療，劑量爬坡確定推薦的低劑量放療劑量為4 Gy/2次，安全性良好，初步顯示抗腫瘤活性，確認(rèn)的ORR為57.1%，中位PFS為8.6個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。這種高低劑量聯(lián)合的放療方案有待進(jìn)一步研究證據(jù)的驗(yàn)證。

臨床問(wèn)題 16

伴有腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者（無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移、有癥狀腦轉(zhuǎn)移），在（化）免系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上是否聯(lián)合顱腦放療及介入時(shí)機(jī)？

共識(shí)意見：對(duì)于無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)先考慮接受系統(tǒng)免疫治療，局部治療可適當(dāng)延遲；對(duì)于有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極進(jìn)行局部治療，依據(jù)患者的身體情況決定系統(tǒng)免疫治療介入的時(shí)機(jī)（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

硬腦膜竇中功能性淋巴管的發(fā)現(xiàn)，奠定了免疫治療在腦轉(zhuǎn)移患者良好療效的理論基礎(chǔ)，針對(duì)無(wú)癥狀或經(jīng)治穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移的3項(xiàng)臨床研究分別證實(shí)無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者可以從替雷利珠單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗免疫治療中獲益（中位PFS：7.4～8.9個(gè)月，顱內(nèi)ORR為42.7%～56.7%，顱內(nèi)1年無(wú)進(jìn)展生存率為41.9%～56.5%）。隨著免疫治療在腦轉(zhuǎn)移患者中證據(jù)的積累，無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者可優(yōu)先行免疫系統(tǒng)治療，基于MDT的討論決定局部治療的介入時(shí)機(jī)。

目前尚缺乏免疫治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腦放療方案探索的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需參考化療時(shí)代腦轉(zhuǎn)移的放療推薦。立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery， SRS）治療的主要適用于：（1）單發(fā)長(zhǎng)徑4～5 cm以下的轉(zhuǎn)移瘤的初程治療；（2）≤４個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初程治療；（3）全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）失敗后的挽救治療；（4）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；（5）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)６個(gè)月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS；（6）局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部加量治療。對(duì)不適合SRS的患者可以選擇WBRT或WBRT聯(lián)合SRS。

目前對(duì)于有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者接受局部治療的同時(shí)，系統(tǒng)性免疫治療的介入時(shí)機(jī)有多項(xiàng)研究探索，同步進(jìn)行或可有更大的臨床獲益。一項(xiàng)回顧性研究納入的163例患者中，有50例接受了ICI聯(lián)合放療，113例接受單獨(dú)放療，放療方式包括SRS（58%）、部分腦照射（17%）和WBRT（62%）；其中有48%為有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，研究顯示，ICI聯(lián)合放療和單獨(dú)放療患者在各級(jí)不良事件的發(fā)生率上沒(méi)有顯著差異。此外，分析ICI與放療聯(lián)合的不同時(shí)序，不良事件發(fā)生率也沒(méi)有差異。一項(xiàng)前瞻性單臂Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，納入適合SRS的NSCLC活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，同時(shí)（7 d內(nèi)）給予腦SRS和納武利尤單抗及伊匹木單抗的全身治療，10例可評(píng)估的患者全身治療和放射治療的中位間隔為3 d，僅有1例患者產(chǎn)生劑量限制性不良反應(yīng)，且4個(gè)月的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率為70.7%。另一項(xiàng)前瞻單臂Ⅱ期研究，納入65例影像學(xué)診斷的NSCLC腦轉(zhuǎn)移（≥5 mm）患者，對(duì)腦轉(zhuǎn)移的最大數(shù)量或癥狀沒(méi)有限制，患者按腦部病灶數(shù)量接受不同治療方案：39例腦轉(zhuǎn)移 1～3個(gè)的患者接受SRS 20～35 Gy/分1~5次完成+7 d內(nèi)卡瑞利珠單抗+含鉑雙藥化療；24例腦轉(zhuǎn)移≥4個(gè)的患者接受WBRT 30 Gy/分10次完成+7 d內(nèi)卡瑞利珠單抗+含鉑雙藥化療；其余2例未接受放療，主要研究終點(diǎn)6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為71.7%（95% CI：58.8%～81.1%），次要終點(diǎn)中位PFS為10.7個(gè)月（95% CI：7.5～13.6個(gè)月），中位顱內(nèi)PFS為16.0個(gè)月（95% CI：10.9個(gè)月～未達(dá)到），顱內(nèi)和全身ORR均為81.5%，中位OS為17.6個(gè)月（95% CI：13.4～22.1個(gè)月）；3～4級(jí)不良事件發(fā)生率為38.5%，整體安全性良好，可耐受。提示放療聯(lián)合免疫治療方案具有良好的顱內(nèi)抗腫瘤活性和耐受性。

約3%～9%的晚期NSCLC會(huì)發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。目前放免聯(lián)合治療在NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移中的研究數(shù)據(jù)非常有限，一項(xiàng)回顧性研究分析了32例NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示免疫治療聯(lián)合其他治療（包括放療）相比免疫單藥治療，展現(xiàn)出中位PFS（3和2個(gè)月）和中位OS（5.4和4個(gè)月）獲益的趨勢(shì)；免疫聯(lián)合其他治療組中，3例接受腦部放療序貫免疫治療的患者PFS長(zhǎng)達(dá)20個(gè)月以上。對(duì)于可切除的腦轉(zhuǎn)移（包括NSCLC和黑色素瘤），回顧性分析表明，術(shù)后放免聯(lián)合治療（SRS： 18～22 Gy/1次完成，或27 Gy/分3次完成）可顯著降低發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的概率（分別為22%和6%，P=0.007）。以上研究展現(xiàn)了放免聯(lián)合對(duì)于治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的潛力，但亟需更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的驗(yàn)證。

六

SCLC患者放免聯(lián)合治療

臨床問(wèn)題 17

局限期小細(xì)胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer， LS-SCLC）患者，是否推薦cCRT后序貫免疫鞏固治療？如何篩選免疫鞏固治療獲益人群？免疫治療啟動(dòng)的時(shí)間和治療時(shí)長(zhǎng)的考量？

共識(shí)意見：推薦LS-SCLC患者，cCRT后序貫使用免疫鞏固治療；無(wú)論患者臨床分期、既往放射治療頻率、是否接受預(yù)防性腦照射（prophylactic cranialirradiation， PCI）等均可從免疫鞏固治療中獲益。免疫治療啟動(dòng)時(shí)間為1～42 d，治療時(shí)長(zhǎng)為2年（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：1類證據(jù)）。

國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究（ADRIATIC）顯示，完成cCRT后未進(jìn)展的LS-SCLC，分別接受度伐利尤單抗和安慰劑進(jìn)行鞏固治療，中位OS為55.9和33.4個(gè)月（HR=0.73，95% CI：0.57～0.93，P=0.010 4），中位PFS為16.6和9.2個(gè)月（HR=0.76，95% CI：0.61～0.95，P=0.016 1）；兩組3/4級(jí)不良事件發(fā)生率相似，分別為24.3%和24.2%，度伐利尤單抗組免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為31.9%，3/4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為5.3%。提示LS-SCLC患者，cCRT后序貫使用免疫治療顯示出顯著的療效及良好的安全性和耐受性。且亞組分析顯示，無(wú)論患者臨床分期如何、既往放射治療頻率如何、是否接受 PCI 等，度伐利尤單抗均可帶來(lái)一致的 OS 和 PFS 獲益。該研究方案規(guī)定cCRT和按照當(dāng)?shù)氐闹委煒?biāo)準(zhǔn)接受了預(yù)防性全腦照射完成后需在1～42 d內(nèi)啟動(dòng)免疫治療，免疫治療時(shí)長(zhǎng)為2年；LS-SCLC患者cCRT后接受免疫鞏固治療的其他Ⅲ期研究也正在進(jìn)行（NCT06095583，NCT05623267），期待結(jié)果公布。

臨床問(wèn)題 18

不耐受手術(shù)的T1～2N0期LS-SCLC患者，是否可以在放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫鞏固治療？

共識(shí)意見：對(duì)于不耐受手術(shù)的T1～2N0期LS-SCLC患者，推薦在標(biāo)準(zhǔn)放化療的基礎(chǔ)上應(yīng)用免疫鞏固治療（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

不耐受手術(shù)的T1～2N0期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為同步或序貫放化療。多項(xiàng)探索放化療±免疫治療用于LS-SCLC的臨床研究中均納入部分不耐受手術(shù)的T1～2N0期患者。在評(píng)估cCRT+度伐利尤單抗對(duì)比cCRT治療LS-SCLC的Ⅲ期臨床研究ADRIAITC（n=530）中，分別入組了3.5%的Ⅰ期（T1N0及部分T2aN0期）和9%的Ⅱ期（部分T2bN0期）患者；亞組分析顯示，放化療+度伐利尤單對(duì)比單純放化療Ⅰ/Ⅱ期患者有獲益趨勢(shì)（PFS HR=0.71，95% CI：0.35～1.42，OS HR=0.92，95% CI：0.4～2.11）。

臨床問(wèn)題 19

LS-SCLC患者，化免誘導(dǎo)后序貫同步化放療±免疫鞏固的治療模式是否可行？

共識(shí)意見：早期研究提示化免誘導(dǎo)后序貫同步化放療±免疫鞏固的治療療效和安全性良好，但有待更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證，推薦LS-SCLC患者積極參與相關(guān)臨床研究（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

LS-SCLC化放療中免疫治療介入時(shí)機(jī)是優(yōu)化放療聯(lián)合免疫治療策略的重要探索方向。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大患者，放療時(shí)存在減小放療靶區(qū)體積以降低放療相關(guān)不良反應(yīng)的臨床需求，而先進(jìn)行免疫+化療誘導(dǎo)治療，有望顯著縮小腫瘤，降低腫瘤負(fù)荷，為放療提供治療基礎(chǔ)。阿得貝利單抗聯(lián)合cCRT治療LS-SCLC的Ⅲ期臨床研究中，患者首先接受2周期阿得貝利單抗+化療誘導(dǎo)治療，在第3周期時(shí)聯(lián)用放療，繼續(xù)治療2周期后接受阿得貝利單抗鞏固治療，研究在安全性導(dǎo)入階段共納入28例患者，中位PFS為17.9個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到，2年總生存率為64.3%；27例患者（96.4%）出現(xiàn)≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件，其中發(fā)生率≥10%的不良事件均為血液學(xué)不良反應(yīng)；4例（14.3%）患者發(fā)生治療相關(guān)肺炎，均為2級(jí)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究納入了40例LS-SCLC患者，試驗(yàn)組接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療，隨后進(jìn)行cCRT及卡瑞利珠單抗鞏固治療，對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)放化療，結(jié)果顯示，聯(lián)合免疫治療組安全性可控，未明顯增加不良反應(yīng)（試驗(yàn)組和對(duì)照組3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為分別為58.8%和52.9%，3級(jí)肺炎發(fā)生率均為5.9%）；療效方面顯示出初步的治療療效（試驗(yàn)組1年無(wú)進(jìn)展生存率為54.5%，對(duì)照組為44.4%）。在LS-SCLC中探索化免誘導(dǎo)后序貫同步化放療±免疫鞏固的治療模式的療效和安全性的多項(xiàng)Ⅲ期研究正在進(jìn)行中（NCT05353257，NCT04691063，NCT04624204，NCT03811002），化免誘導(dǎo)后序貫同步化放療±免疫鞏固的治療療效和安全性良好，但有待更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證，推薦LS-SCLC患者積極參與相關(guān)臨床研究。

臨床問(wèn)題 20

廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer， ES-SCLC）患者，化免系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合胸部放療的適用人群和時(shí)機(jī)？

共識(shí)意見：ES-SCLC患者在化免系統(tǒng)治療有效的情況下，經(jīng)MDT評(píng)估可聯(lián)合使用胸部放療，但缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

1. 一線化免初始同步聯(lián)合放療證據(jù)：MATCH研究和LEAD研究均為多中心Ⅱ期研究，分別探索了阿替利珠單抗和度伐利尤單抗聯(lián)合EP方案（依托泊苷及卡鉑）化療同步聯(lián)合低劑量胸部放療（15 Gy/分5次完成）一線治療ES-SCLC的療效和安全性，兩項(xiàng)研究均選擇了在化免聯(lián)合第1個(gè)周期第1～5天進(jìn)行同步低劑量放療（15 Gy/分5次完成）。MACTH研究共納入56例ES-SCLC患者，確認(rèn)的ORR為87.5%，中位PFS為6.9個(gè)月（95% CI：5.4～9.3個(gè)月），12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為27.7%，中位OS未達(dá)到，12個(gè)月總生存率為71.9%，整體安全性良好，僅觀察到1例5級(jí)不良事件（感染性肺炎和肺栓塞）和 1例1級(jí)放射性肺炎。LEAD研究納入30例患者， ORR為87.6%，中位PFS為8.3個(gè)月，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為40.00%，中位OS未達(dá)到，12個(gè)月總生存率為65.94%。整體安全性良好，1例患者發(fā)生2級(jí)間質(zhì)性肺病。Ⅲ期臨床研究TRIPLEX（NCT05223647）也正在探索于免疫+化療誘導(dǎo)階段介入放療的效果，研究設(shè)計(jì)在誘導(dǎo)治療的第2和第3周期期間，聯(lián)合使用胸部放療（30 Gy/分10次完成），誘導(dǎo)治療完成后患者進(jìn)入度伐利尤單抗維持階段。期待Ⅲ期研究結(jié)果的公布為臨床實(shí)踐帶來(lái)更多指導(dǎo)。

2. 一線化免聯(lián)合放療夾心證據(jù)：中南大學(xué)一項(xiàng)多中心單臂Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，入組40例患者，化免誘導(dǎo)2周期后，第3周期聯(lián)合大分割放療（大分割放療30～45 Gy/分10～15次完成），4周期化免治療結(jié)束后進(jìn)行阿替利珠單抗單藥維持治療，確認(rèn)的ORR為72.7%，中位PFS為8.6個(gè)月，12個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率為27.5%；整體安全性可耐受，3～4級(jí)治療期間的不良事件發(fā)生率為22.5%，未觀察到5級(jí)不良事件。

3. 免疫維持階段聯(lián)合胸部放療證據(jù)：ES-SCLC-1st-IIT-SHR1316-CRT研究提示，一線免疫聯(lián)合化療后免疫單藥維持階段聯(lián)合胸部放療可明顯提升患者的PFS和OS。入組患者67例患者接受阿得貝利單抗+EP（依托泊苷聯(lián)合順鉑）/EC（依托泊苷聯(lián)合卡鉑）治療，未進(jìn)展者接受阿得貝利單抗加胸部放療（≥3 Gy每次，共10次或≥2 Gy每次，共25次），隨后進(jìn)行阿得貝利單抗維持治療。其中45例患者按計(jì)劃接受了序貫放療，患者的OS為21.4個(gè)月，PFS為10.1個(gè)月，ORR為71.6%（48/67）。3級(jí)及以上肺炎發(fā)生率為6%（4/67），未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。RAPTOR是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的探索在免疫+化療基礎(chǔ)上，免疫單藥維持階段聯(lián)合胸部放療治療一線ES-SCLC療效和安全性的Ⅲ期臨床研究（NCT4402788），納入阿替利珠單抗+化療治療4～6周期后未進(jìn)展的ES-SCLC患者，試驗(yàn)組接受阿替利珠單抗聯(lián)合胸部放療，對(duì)照組僅接受阿替利珠單抗治療，目前研究正在進(jìn)行中，期待結(jié)果早日公布。

在免疫治療時(shí)代，放療與免疫治療聯(lián)合可能會(huì)增加不良反應(yīng)，特別是肺炎。目前基于有限的臨床數(shù)據(jù)，難以確定ES-SCLC的適當(dāng)放療劑量。對(duì)于預(yù)計(jì)生存時(shí)間長(zhǎng)且狀態(tài)良好的患者，較高劑量的放療可能會(huì)帶來(lái)更好的局部控制和總體生存率，但需謹(jǐn)慎避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。

臨床問(wèn)題 21

化免系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，不同分期患者聯(lián)合PCI治療的價(jià)值？

共識(shí)意見：LS-SCLC患者推薦在化免系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PCI；ES-SCLC患者PCI應(yīng)用的價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：LS-SCLC 1類證據(jù)，ES-SCLC 3類證據(jù)）。

1. LS-SCLC：Ⅲ期臨床研究ADRIATIC結(jié)果數(shù)據(jù)亞組分析顯示，度伐利尤單抗組接受PCI對(duì)比未接受PCI，OS：未達(dá)到和37.3個(gè)月，PFS：28.2和9.1個(gè)月；安慰劑組接受PCI對(duì)比未接受PCI，中位OS為42.5和24.1個(gè)月，PFS為13.0和7.4個(gè)月。無(wú)論在度伐利尤單抗組或安慰劑組，PCI均能提升患者的生存獲益。

2. ES-SCLC：對(duì)于化免聯(lián)合治療有效的患者，應(yīng)進(jìn)行腦部MRI復(fù)查，以決定是否進(jìn)行PCI或僅進(jìn)行MRI監(jiān)測(cè)。對(duì)同時(shí)進(jìn)行的化療免疫療法有反應(yīng)、沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移且一般狀況良好的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行PCI。推薦PCI劑量為25 Gy分10次給予，20 Gy分5次是另一種選擇。目前對(duì)于接受免疫治療的患者使用PCI的證據(jù)有限，在IMpower133試驗(yàn)中，完成同步化療免疫治療后，10.9%的患者接受了PCI，不良事件并未明顯增加。

七

放免聯(lián)合治療安全性

臨床問(wèn)題 22

放療聯(lián)合免疫治療的安全性特征如何？放療聯(lián)合免疫是否產(chǎn)生額外的或更嚴(yán)重的安全性事件？

共識(shí)意見：免疫聯(lián)合放療在肺癌患者中整體安全可控，聯(lián)合治療并未增加整體安全性風(fēng)險(xiǎn)。但部分不良反應(yīng)與放療的不良反應(yīng)重合，可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的疊加，需要引起臨床醫(yī)師的足夠重視（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：1類證據(jù)）。

多項(xiàng)薈萃分析顯示放療聯(lián)合免疫治療的總體不良反應(yīng)發(fā)生率較高（95.5%），但并未增加整體安全性風(fēng)險(xiǎn)且大多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級(jí)。常見的任意級(jí)別不良事件分別為疲勞（49.7%）、咳嗽（43.3%）、呼吸困難（34.1%）、肺炎（23%）、惡心（29.1%）、腹瀉（15.8%）、皮疹（13.4%）、皮炎（11.2%）、瘙癢（12.4%）和甲狀腺炎（9.4%）。≥3級(jí)不良事件總體發(fā)生率為30%左右，其中肺炎是最常見的高級(jí)別不良反應(yīng)（3.8%）和5級(jí)不良反應(yīng)（0.6%）。雖然心臟不良反應(yīng)發(fā)生率較低（0～5%），3～5級(jí)不良反應(yīng)為0～2.7%，但死亡率高。呼吸系統(tǒng)和心臟不良反應(yīng)是需要臨床醫(yī)師警惕的致死性不良反應(yīng)。PACIFIC研究及GEMSTONE-301研究顯示，對(duì)于Ⅲ期不可切除NSCLC，同步或序貫放化療后，免疫維持組3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率及因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷率均高于對(duì)照組。在晚期NSCLC中，免疫聯(lián)合放療的短期安全性似乎可以接受，免疫或放療相關(guān)不良事件無(wú)顯著增加。ADRIATIC研究顯示，在LS-SCLC中，cCRT后序貫度伐利尤單抗相較于安慰劑組，其不良事件總體發(fā)生率、3～4級(jí)全因不良事件發(fā)生率均基本相當(dāng)，兩組各級(jí)別肺炎/放射性肺炎及3～4級(jí)肺炎/放射性肺炎發(fā)生率相近。在放療的劑量和分割方面，Welsh等進(jìn)行的探索性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，SBRT組（50 Gy/分4次完成）和傳統(tǒng)放療組（45 Gy/分15次完成）不良反應(yīng)發(fā)生率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SBRT組高級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

臨床問(wèn)題 23

接受放免聯(lián)合治療的患者需要進(jìn)行哪些安全性評(píng)估？

共識(shí)意見：對(duì)于局部晚期NSCLC、晚期NSCLC及SCLC，治療的主要手段及治療的主要目的不同，安全性評(píng)估需結(jié)合具體情況進(jìn)行選擇（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：2類證據(jù)）。

研究顯示，當(dāng)聯(lián)合胸部放療時(shí)，PD-1和PD-L1抑制劑之間沒(méi)有顯著差異。而與PD-1或PD-L1單藥治療相比，放療聯(lián)合PD-1或PD-L1抑制劑與較高的肺炎發(fā)生率相關(guān)。雖然ICI與胸部放療均參與了肺炎的發(fā)生和發(fā)展，但是胸部放療主導(dǎo)了DNA損傷、隨后的炎癥反應(yīng)和正常肺組織的纖維化，放免聯(lián)合治療中，放療可能是肺炎發(fā)生及發(fā)展的主要誘導(dǎo)因素。因此，在治療前，應(yīng)根據(jù)治療的疾病分期，治療的主要手段及治療的主要目的進(jìn)行安全性評(píng)估及治療策略的取舍。既往研究顯示，年齡、吸煙狀態(tài)、自身免疫性疾病及合并肺基礎(chǔ)疾病（慢性阻塞性肺疾病/間質(zhì)性肺疾病/肺氣腫等）與放療或免疫治療或放免聯(lián)合治療所致肺不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，在治療前應(yīng)予以常規(guī)評(píng)估。與放療密切相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括腫瘤體積，放療技術(shù)，放療劑量和分次，放療劑量學(xué)參數(shù)等。在免疫治療時(shí)代，應(yīng)更加嚴(yán)格控制肺的照射劑量限制，確保聯(lián)合治療的安全性。與免疫治療密切相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括PD-L1的表達(dá)、免疫藥物種類、免疫藥物聯(lián)合治療方式、放療免疫聯(lián)合方式、結(jié)合的時(shí)機(jī)等。在實(shí)際臨床工作中，應(yīng)謹(jǐn)慎制定治療策略，并在放療免疫聯(lián)合治療期間注意密切關(guān)注肺不良反應(yīng)。

臨床問(wèn)題 24

同步對(duì)比序貫放免聯(lián)合模式對(duì)安全性的影響？

共識(shí)意見：目前沒(méi)有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)比同步對(duì)比序貫放療聯(lián)合免疫安全性。非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)顯示同步放免聯(lián)合的治療模式不良事件發(fā)生率更高，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的發(fā)生有待進(jìn)一步研究（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：2類證據(jù)）。

由于放療在正常組織中誘導(dǎo)的時(shí)間依賴性效應(yīng)，其不良反應(yīng)覆蓋從急性炎癥效應(yīng)到慢性纖維化不良反應(yīng)。因此，放療同步或序貫免疫治療可能會(huì)引起不同的不良反應(yīng)，尤其是在肺組織。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在所有級(jí)別的不良事件，疲勞在兩組中最為常見，但兩組之間無(wú)顯著差異；與接受序貫治療的患者相比，接受同步治療的患者所有級(jí)別的肺炎發(fā)生率略高，但這種差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為25.8%和21.3%，P=0.66）；其他呼吸系統(tǒng)不良事件（包括咳嗽和呼吸困難）的發(fā)生率同步治療組也較高；高級(jí)別不良反應(yīng)和肺炎的發(fā)生率放免同步治療組也更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PACIFIC研究中放療序貫免疫3/4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率為29.9%，最常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)為肺炎，發(fā)生率4.4%，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停用研究藥物的患者占15.4%。而在PACIFIC-2研究中放療同步免疫治療，3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為53.4%，≥3級(jí)肺炎發(fā)生率4.6%，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停用研究藥物的患者占25.6%，在數(shù)值上高于PACIFIC研究。同時(shí)，我們也看到PACIFIC-2研究中納入了一部分高齡患者，這部分患者對(duì)安全性數(shù)據(jù)也會(huì)產(chǎn)生一定的影響。但是免疫治療可能在放射治療結(jié)束后多年再次誘導(dǎo)放射治療相關(guān)性肺炎，PACIFIC-2研究在不要求記錄 12和 18 個(gè)月至疾病進(jìn)展的療效情況下，仍然可以觀察到不良事件導(dǎo)致的死亡率存在差異（分別為4.6%和0.9%）。因此序貫治療并不能完全避免重疊不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的發(fā)生及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

臨床問(wèn)題 25

接受胸部放療（常規(guī)分割或大分割）聯(lián)合免疫治療的患者，需要關(guān)注哪些安全性風(fēng)險(xiǎn)？如何鑒別與處理？（心臟不良反應(yīng)，肺不良反應(yīng)，放射性肺炎和免疫肺炎的鑒別處理）

共識(shí)意見：免疫聯(lián)合放療在肺癌患者中整體安全可控，是否會(huì)增加額外或嚴(yán)重不良反應(yīng)尚無(wú)統(tǒng)一定論，呼吸系統(tǒng)和心臟不良反應(yīng)是需要臨床醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)。為了預(yù)防或盡早發(fā)現(xiàn)不良事件，應(yīng)在治療前進(jìn)行詳細(xì)的患者基線狀況評(píng)估，治療中優(yōu)化靶區(qū)范圍和放療計(jì)劃評(píng)估，降低對(duì)正常組織的損傷，并加強(qiáng)隨訪觀察。若發(fā)生不良反應(yīng)后盡快完善鑒別診斷，及時(shí)對(duì)癥施治，減少不良反應(yīng)的影響（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：2類證據(jù)）。

放療聯(lián)合免疫治療時(shí)需關(guān)注心臟和肺相關(guān)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。雖然心臟不良反應(yīng)發(fā)生率較低（0～5%），3～5級(jí)不良反應(yīng)為0～2.7%，但死亡率高。在放化療聯(lián)合ICI的臨床實(shí)踐中，要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)相關(guān)癥狀的發(fā)生，特別是對(duì)于年老、體力差以及患有肺基礎(chǔ)疾病的患者。

1. 肺損傷：放射性肺損傷（radiation induced lung injury， RILI）是指胸部腫瘤患者由于放射線對(duì)正常肺組織造成的損傷，可能表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)，發(fā)生率為5%～15%。免疫治療相關(guān)性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis， CIP）是一種由ICI引起的臨床、影像和病理表現(xiàn)各異的肺損傷，臨床表現(xiàn)形式多樣，總發(fā)生率約為2%～5％，總死亡率10%～17%。相較于單獨(dú)放療和免疫治療，聯(lián)合治療可明顯提高療效，但同時(shí)也增加了肺炎的發(fā)生率。根據(jù)放療與免疫的時(shí)序不同，免疫藥物的種類不同（單免疫抑制劑或雙免疫抑制劑），所有級(jí)別肺炎發(fā)生率為20%～44.2%，3級(jí)或以上肺炎發(fā)生率為3%～17.6%。

2. RILI和CIP的鑒別診斷：RILI與CIP的臨床癥狀相似，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰和呼吸困難。鑒別放射-免疫相關(guān)性肺炎對(duì)于其治療至關(guān)重要。（1）在發(fā)病時(shí)機(jī)上，RILI多在放療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，尤其在放療后1～3個(gè)月內(nèi)較為常見，而CIP可能在治療后2～24個(gè)月內(nèi)的任何時(shí)間發(fā)生。（2）影像學(xué)上，RILI通常局限于放射區(qū)域內(nèi)，表現(xiàn)為滲出、實(shí)變和纖維化；CIP的影像學(xué)表現(xiàn)則更為多樣，可分為5種類型：隱源性組織性肺炎、磨砂玻璃樣結(jié)節(jié)的磨玻璃樣混濁、小葉間隔增厚的間質(zhì)性肺炎、小葉中心結(jié)節(jié)的超敏反應(yīng)性肺炎，以及未明確定義的肺炎。臨床上，RILI和CIP的鑒別常依據(jù)病變位置，RILI多見于照射的高劑量區(qū)域，與放療劑量參數(shù)緊密相關(guān)，而CIP則多見于高劑量區(qū)域之外。（3）在臨床實(shí)踐中，除了明確放射-免疫相關(guān)性肺炎的性質(zhì)，還需與其他可能引起相似癥狀的疾病進(jìn)行鑒別診斷。RILI和CIP均為無(wú)菌性炎癥，與感染性疾病相比，通常不伴有發(fā)熱和白細(xì)胞升高等典型感染癥狀。感染性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)早期為毛玻璃樣陰影，細(xì)菌性肺炎多局限于肺葉或肺段，而病不良反應(yīng)肺炎則表現(xiàn)為多發(fā)毛玻璃樣陰影。（4）此外，還需注意與腫瘤進(jìn)展的鑒別，后者常表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、體重減輕、呼吸困難，腫瘤標(biāo)志物可能升高，影像學(xué)上可見肺癌原發(fā)灶增大及新的結(jié)節(jié)狀影、片狀影、毛玻璃影等。

因此，放射-免疫相關(guān)性肺炎的診斷需要綜合考慮患者的放療和ICI使用史、臨床癥狀、發(fā)病時(shí)間、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，并排除其他可能引起類似表現(xiàn)的疾病，治療方案可以參考指南或共識(shí)。

3. 心臟損傷：放射性心臟病（radiation-induced heart disease， RIHD）是指由于放射治療導(dǎo)致的心臟及其血管系統(tǒng)的損傷，可以表現(xiàn)為多種心臟疾病，其中心包疾病、卒中、心律失常、急性冠脈綜合征和心力衰竭，其發(fā)生率分別為3.6%～8%、6.3%、10.7%～15.7%、5.7%和8.6%。ICI通過(guò)激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤，同時(shí)也可能影響心臟，導(dǎo)致免疫相關(guān)性心臟病，其中心肌炎、心力衰竭和心包積液的發(fā)生率分別為0.72%、0.15%和0.15%。

RIHD的發(fā)生率受多種因素影響，包括放療的劑量、心臟受照射的體積、患者的年齡、性別、以及是否存在其他心臟病風(fēng)險(xiǎn)因素等。肺癌患者中有高達(dá)25%合并有心血管疾病，屬于RIHD高危人群，需要特別關(guān)注。一項(xiàng)放免聯(lián)合的回顧性研究納入了194例接受ICI治療的Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者，其中107例（55.2%）患者同時(shí)接受了中位劑量為60.4 Gy（范圍15～75 Gy）的胸部放療，有13例（12.2%）觀察到非ST段抬高型心肌梗死和新發(fā)室上性心動(dòng)過(guò)速等心臟不良反應(yīng)。

放療后的心臟損傷重在預(yù)防，RIHD的一級(jí)預(yù)防措施主要針對(duì)模擬定位、勾畫靶區(qū)、制定放療計(jì)劃和實(shí)施放療步驟進(jìn)行優(yōu)化；損傷發(fā)生后須對(duì)癥使用心血管治療藥物。

免疫相關(guān)心臟不良反應(yīng)的處理原則如下。由于ICI相關(guān)心肌炎可能導(dǎo)致危及生命的惡性心律失常或合并心力衰竭的暴發(fā)性心肌炎，建議所有可疑或確診的所有級(jí)別心肌炎患者均暫停ICI治療，并啟動(dòng)腫瘤心臟病團(tuán)隊(duì)多學(xué)科會(huì)診制定個(gè)體化治療方案。≥2級(jí)的心臟不良反應(yīng)停用ICI同時(shí)盡早啟動(dòng)高劑量糖皮質(zhì)激素治療，加強(qiáng)心臟癥狀管理，激素難治性患者必要時(shí)加用免疫抑制劑，3/4級(jí)則需永久停用ICI，重癥監(jiān)護(hù)，生命支持。盡早使用糖皮質(zhì)激素是ICI相關(guān)心肌炎治療成功的關(guān)鍵，可降低主要心血管不良事件發(fā)生率并改善預(yù)后。在出現(xiàn)3/4級(jí)心臟相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，Ⅰ級(jí)推薦中詳細(xì)描述激素治療策略：立即給予甲潑尼龍沖擊治療500～1 000 mg/d，持續(xù)3 d，心功能恢復(fù)至基線后改為甲潑尼龍1 mg/（kg·d），此后緩慢減量至少4～6周后停藥（必要時(shí)6～8周）。嚴(yán)重心肌炎患者如果糖皮質(zhì)激素治療24 h無(wú)緩解，應(yīng)盡早考慮使用免疫抑制劑（如英夫利昔單抗、他克莫司或霉酚酸酯）、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、免疫球蛋白和血漿置換，可降低重癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，中重度合并心力衰竭者避免使用英夫利昔單抗。由于潛在暴發(fā)性和致死性可能，ICI相關(guān)心臟不良反應(yīng)恢復(fù)后能否重啟ICI仍有爭(zhēng)議，需結(jié)合不良反應(yīng)級(jí)別、ICI療效和是否有合適替代方案等因素綜合權(quán)衡。其中，3/4級(jí)出現(xiàn)顯著傳導(dǎo)異常或室性心律失常者不建議重啟免疫治療，1/2級(jí)能否ICI再挑戰(zhàn)仍有待于更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

臨床問(wèn)題 26

接受腦部放療（SRS或WBRT）聯(lián)合免疫治療的患者，需要關(guān)注哪些安全性風(fēng)險(xiǎn)？如何鑒別與處理？（神經(jīng)不良反應(yīng)）

共識(shí)意見：放療聯(lián)合ICI可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生協(xié)同作用，聯(lián)合治療手段的療效和安全性已經(jīng)被較多項(xiàng)回顧性研究認(rèn)可，目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明腦部放療聯(lián)合免疫治療會(huì)產(chǎn)生額外的或更嚴(yán)重的安全性事件（推薦等級(jí)：強(qiáng)，證據(jù)級(jí)別：3類證據(jù)）。

腦轉(zhuǎn)移在肺癌患者中發(fā)生率很高，約20%～30%初診肺癌患者伴有腦轉(zhuǎn)移，70%～80%肺癌患者最終會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移會(huì)嚴(yán)重影響了肺癌患者生存率及生存質(zhì)量。PCI成為L(zhǎng)S-SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療中的一部分，然而，全腦放療也會(huì)造成的不可逆的神經(jīng)認(rèn)知功能下降，其發(fā)生率為30%。海馬保護(hù)的PCI聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)藥物（鹽酸美金剛）可以減少患者的認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

放療聯(lián)合免疫治療腦轉(zhuǎn)移的不良事件報(bào)道較少，多數(shù)研究顯示兩者聯(lián)合治療不會(huì)增加患者放射性腦壞死、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良事件和免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率。在大多數(shù)研究中，≥4級(jí)的不良事件發(fā)生極為罕見，在涉及842例患者的22項(xiàng)研究中多報(bào)道為輕度至中度不良事件（1～3級(jí)）。

WBRT作為針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)放療方式，Liao等回顧性分析了70例NSCLC腦轉(zhuǎn)移（NSCLC-BM）患者，結(jié)果表明，PD-1抑制劑聯(lián)合WBRT較單純WBRT不增加不良反應(yīng)（OR=0.94，P=0.879）。Hubbeling等對(duì)163例NSCLC-BM患者的安全性分析表明，與單獨(dú)放療相比，放療（WBRT/部分腦放療/SRS）聯(lián)合ICI治療NSCLC-BM是安全的，常見的不良事件為乏力（76%）、放射性皮炎（48%）、WBRT相關(guān)認(rèn)知障礙（41%）和SRS相關(guān)頭痛（26%），其中絕大多數(shù)都是1～2級(jí)不良事件。

SRS聯(lián)合ICI在改善預(yù)后或局部控制方面優(yōu)于單純放療，是否增加放射性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)定論，缺乏隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，單獨(dú)放療的放射性腦壞死發(fā)生率相對(duì)較低，但使用SRS方法時(shí)較高。在僅針對(duì) SRS 或分次 SRS 的研究中，報(bào)告的放射性壞死發(fā)生率分別為0～20%和1%～8%；對(duì)于僅WBRT，研究表明放射性壞死發(fā)生率為0～1.6%；對(duì)于SRS聯(lián)合WBRT治療，放射性壞死發(fā)生率為0～5.6%。Shepard等回顧性匹配隊(duì)列研究顯示，與單獨(dú)ICI相比，SRS聯(lián)合ICI不僅能更有效地促進(jìn)NSCLC-BM病灶的消退，而且具有良好的安全性，并未顯著增加放射性壞死或瘤內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)（P=0.99）、瘤周水腫進(jìn)展率（P=0.162）。Martin等研究卻發(fā)現(xiàn)SRS-ICI聯(lián)合治療較單純SRS與放射性壞死的發(fā)生率顯著相關(guān)（HR=2.56，P=0.004），但這項(xiàng)研究混雜了較多黑色素瘤和腎細(xì)胞癌來(lái)源腦轉(zhuǎn)移的患者。

八

總結(jié)與展望

肺癌無(wú)疑是危及我國(guó)公民健康和生命最嚴(yán)重的惡性腫瘤，近年來(lái)ICI的應(yīng)用給肺癌的治療帶來(lái)了新的曙光，如何將ICI與放療聯(lián)合使用是當(dāng)前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。可喜的是，基于放療誘導(dǎo)的原位疫苗效應(yīng)、增強(qiáng)抗原提呈、重塑腫瘤微環(huán)境等多種機(jī)制的闡明，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果也已初步證實(shí)了ICI與放療聯(lián)合使用的巨大治療潛力。值得我們后續(xù)開展一系列更有針對(duì)性的研究，用更大的樣本、更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)夯實(shí)和延伸目前已有臨床探索的結(jié)論。同時(shí)我們也必須清醒地認(rèn)識(shí)到，兩種治療手段的聯(lián)合使用往往會(huì)帶來(lái)呼吸、心血管等系統(tǒng)的損傷，因此，我們不僅要準(zhǔn)確地判斷和及時(shí)地治療損傷，而且在治療前規(guī)范、充分的MDT討論尤其不可缺少。此外，根據(jù)本專家共識(shí)，不同期別的肺癌患者均有接受ICI聯(lián)合放療治療的可能，那么如何選擇聯(lián)合模式，篩選出不良反應(yīng)最小、療效最佳的獲益人群仍是需要我們持續(xù)探索的重要課題。

參考文獻(xiàn)略。