【導讀】胃癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，鐵死亡在其發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。

3月11日，上海同濟大學研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“p53 inhibits OTUD5 transcription to promote GPX4 degradation and induce ferroptosis in gastric cancer”，本研究中，研究人員報告稱，OTUD5與GPX4相互作用，去泛素化并穩(wěn)定 GPX4。OTUD5 的缺失會破壞 GPX4 的穩(wěn)定性，促進脂質(zhì)過氧化，并使胃癌細胞對鐵死亡更敏感。此外，p53 激活劑 nutlin-3a 抑制 OTUD5 的轉(zhuǎn)錄，導致 GPX4 降解以及胃癌細胞鐵死亡。在體內(nèi)，OTUD5 沉默和 nutlin-3a 誘導的 GPX4 降解增強了胃癌細胞對鐵死亡的敏感性。隨后，在臨床胃癌樣本中證實了 p53/OTUD5/GPX4 軸的存在。這些發(fā)現(xiàn)共同闡明了一種機制，即 p53 失活會上調(diào) OTUD5 的轉(zhuǎn)錄，從而去泛素化并穩(wěn)定 GPX4，導致鐵死亡受到抑制并促進胃癌進展。這一發(fā)現(xiàn)突顯了靶向OTUD5 以促進 p53失活胃癌細胞鐵死亡的潛在治療價值。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271

01

研究背景

近來，鐵死亡這一新興概念作為一種潛在的癌癥治療途徑引起了關(guān)注，鐵死亡是一種依賴鐵離子的細胞死亡形式。鐵死亡主要特征在于其對鐵離子的依賴以及脂質(zhì)過氧化物（LPOs）的生成，這與細胞凋亡、壞死性凋亡和自噬等其他程序性細胞死亡途徑不同。由于腫瘤細胞對鐵代謝的高度敏感性，鐵死亡近年來備受關(guān)注。谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4）是一種硒依賴性蛋白，在哺乳動物中以三種形式存在，其中只有細胞質(zhì)亞型 cGPX4 與鐵死亡和胚胎發(fā)育有關(guān)。通過消耗谷胱甘肽，細胞質(zhì) GPX4 可以減少多不飽和脂質(zhì)過氧化物的形成，從而保護細胞免受鐵死亡。用依拉司汀或 RSL3 抑制 GPX4 會導致廣泛的脂質(zhì)過氧化，從而促進鐵死亡。然而，直接靶向 GPX4 的藥物治療會導致顯著的藥物毒性，阻礙了藥物的研發(fā)。因此，靶向GPX4的調(diào)控，已成為誘導癌細胞發(fā)生鐵死亡的一種新策略。

02

OTUD5 抑制鐵死亡并促進體內(nèi)腫瘤生長

研究人員利用 CRISPR-Cas9 基因組編輯技術(shù)在 AGS 和小鼠前胃癌（MFC）細胞中刪除了 OTUD5，發(fā)現(xiàn) OTUD5 的缺失顯著抑制了這兩種細胞中 GPX4 的表達。研究人員用 nutlin-3a 處理對照組和 OTUD5 基因敲除細胞，觀察到 OTUD5 基因敲除與 nutlin-3a 處理相結(jié)合，導致 OTUD5 和 GPX4 蛋白水平降低，從而引發(fā)癌細胞鐵死亡，進而抑制細胞增殖。

OTUD5在體內(nèi)抑制鐵死亡并促進腫瘤生長

接下來，研究人員利用小鼠異種移植模型研究了 OTUD5 對胃腫瘤生長的調(diào)控作用。結(jié)果表明，OTUD5 基因敲除顯著抑制了體內(nèi)腫瘤的生長。值得注意的是，OTUD5 基因敲除對腫瘤生長的抑制作用與 nutlin-3a 治療相當，兩者聯(lián)合使用則抑制效果最為顯著。同樣地，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 治療均顯著提高了小鼠腫瘤中的脂質(zhì)過氧化物和活性氧水平。

此外，研究人員檢測了收集的不同組別 MFC 腫瘤組織中 OTUD5 和 GPX4 蛋白的水平。結(jié)果表明，與對照組相比，nutlin3a 處理組和 OTUD5 基因敲除組中 OTUD5 和 GPX4 的表達水平顯著降低。另外，對腫瘤組織進行 Ki67 染色分析顯示，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 處理對腫瘤增殖的抑制作用相似，而聯(lián)合治療效果最為顯著。這表明在胃癌中，p53 通過抑制 OTUD5 來影響鐵死亡。

03

結(jié)論

抑制OTUD5具有誘導胃癌鐵死亡的潛力，有望成為胃癌藥物開發(fā)的新靶點。目前，靶向去泛素化酶（DUB）的特異性抑制劑已成為藥物開發(fā)中具有前景的治療藥物。OTUD5抑制劑可能抑制GPX4的表達，從而阻止胃癌的發(fā)生和進展。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271

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