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回顧性研究揭示NSCLC患者中免疫治療相關(guān)不良事件的風險因素以及不良事件與生存的關(guān)聯(lián)。

非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總?cè)藬?shù)的80%~85%，是全球范圍內(nèi)死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。在晚期NSCLC的臨床治療中，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為主要的治療手段，然而此類藥物引發(fā)的免疫相關(guān)不良事件（IRAEs）是臨床實踐中需要面對的棘手問題。IRAEs可能累及人體任何器官或系統(tǒng)，嚴重時甚至需要永久停用ICIs。目前，關(guān)于IRAEs的發(fā)病機制尚不明確，且缺乏有效的預測標志物或風險因素。

近期發(fā)表在Pulmonology上的一項回顧性隊列研究評估了NSCLC患者接受ICIs治療時發(fā)生IRAEs的預測因素，并分析了IRAEs與治療結(jié)果（包括無進展生存期[PFS]和總生存期[OS]）之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血脂異常/既往他汀類藥物治療、既往糖皮質(zhì)激素用藥史、較高的基線血紅蛋白（HB）水平以及對ICIs治療有疾病控制反應的患者發(fā)生IRAEs的風險更高，且發(fā)生IRAEs的患者PFS和OS顯著更長[2]。本文特攫取重要內(nèi)容，以饗讀者。

研究方法

本回顧性隊列研究旨在探索NSCLC患者接受ICIs治療時發(fā)生IRAEs的預測因素以及IRAEs與患者PFS和OS之間的關(guān)聯(lián)。主要終點為不良事件通用術(shù)語標準（CTCAE）確定的IRAEs。次要終點為ICIs治療后的PFS和OS。接受ICIs治療期間的疾病控制率（DCR）和疾病進展模式由實體腫瘤療效評價標準（RECIST）確認。

研究結(jié)果

▌患者基線特征

本研究共納入了184例于2016年至2020年間在葡萄牙圣若昂大學中心醫(yī)院肺科接受ICIs治療的NSCLC患者，其平均年齡為66.9（±9.5）歲，大多數(shù)為男性（77.7%）、現(xiàn)吸煙者或既往吸煙者（83.5%）。在病理特征方面，98.4%處于疾病晚期（IV期），42.5%為PD-L1高表達（≥50%）。在治療方面，大多數(shù)患者（70.1%）接受ICIs作為一線或二線治療，此外38.0%的患者接受帕博利珠單抗治療，41.8%接受納武利尤單抗，20.1%接受阿替利珠單抗。

開始ICIs治療后，患者的中位隨訪時間為36.5周，DCR達55.4%，約26.6%發(fā)生IRAEs。IRAEs患者與非IRAEs患者相比，在血脂異常/他汀類藥物治療、既往糖皮質(zhì)激素治療、DCR、血紅蛋白、C反應蛋白、乳酸脫氫酶和死亡率方面存在統(tǒng)計學上的顯著差異（P<0.05)。

▌不同類型PD-1/L1抑制劑所致IRAEs的差異

在IRAEs發(fā)生率方面，納武利尤單抗（28.6%）和帕博利珠單抗（28.6%）一致，而阿替利珠單抗較低（18.9%）。患者的IRAEs多為1級（26.5%）、2級（49%）和3級（16.3%），但有6.1%的患者發(fā)生了危及生命的IRAEs（納武利尤單抗：2例；帕博利珠單抗：1例），另有2%的患者因IRAEs死亡（帕博利珠單抗：1例）。61.2%的IRAEs患者需要全身糖皮質(zhì)激素治療，46.9%因IRAEs永久停用ICIs。接受阿替利珠單抗治療的患者IRAEs發(fā)生時間較早（P=0.060），且多為與內(nèi)分泌相關(guān)的IRAEs（57.1%）。

▌IRAEs的預測因素

多因素logistic回歸模型顯示，血脂異常/既往他汀類藥物治療（OR=3.15；95%CI 1.38-7.22）、糖皮質(zhì)激素用藥史（OR=3.99；95%CI 1.73-9.23）、對ICIs治療有疾病控制反應（OR=5.93；95%CI 2.39-14.69）和較高基線HB水平（OR=1.28；95%CI 1.01-1.63）是IRAEs發(fā)生的獨立預測因素，單因素分析證實了這一結(jié)果。補充分析顯示，血脂異常與IRAEs的嚴重程度無關(guān)（P=0.46）。

▌IRAEs與生存結(jié)局的關(guān)聯(lián)

在隨訪期間，81%的患者最終死亡。IRAEs患者組與非IRAEs患者組相比，其生存明顯更優(yōu)（中位PFS：41周 vs. 9周，P<0.001；中位OS：89周 vs. 28周，P<0.001）。多因素cox風險比例回歸模型顯示，較高基線HB水平（HR=0.90；95%CI 0.82-0.99；P=0.03）和發(fā)生IRAEs（HR=0.44；95%CI 0.28-0.69；P=0.001）與PFS顯著改善相關(guān)，而OS顯著改善僅與發(fā)生IRAEs相關(guān)（HR=0.41；95%CI 0.23-0.75；P=0.003）。

圖1. 接受ICIs治療的NSCLC患者PFS與OS數(shù)據(jù)

研究結(jié)論

本研究揭示，在接受ICIs治療的NSCLC患者中，血脂異常/既往他汀類藥物治療、糖皮質(zhì)激素用藥史、較高基線HB水平以及對ICIs治療有疾病控制反應的患者發(fā)生IRAEs的風險顯著升高，且發(fā)生IRAEs的患者PFS和OS顯著延長。隨著免疫治療在NSCLC中的廣泛應用，明確IRAEs的風險因素及其與預后的關(guān)聯(lián)具有重要意義：一方面，識別高危因素有助于優(yōu)化治療策略，平衡療效與安全性；另一方面，IRAEs可能作為治療應答的潛在生物標志物，為篩選免疫治療敏感人群提供依據(jù)。期待未來通過更多真實世界研究驗證這些關(guān)聯(lián)，進一步推動肺癌免疫治療精準化與個體化的發(fā)展。

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參考文獻：

[1]Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7-33.

[2]Serino M, Freitas C, Martins M, et al. Predictors of immune-related adverse events and outcomes in patients with NSCLC treated with immune-checkpoint inhibitors. Pulmonology. 2024;30(4):352-361.

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審批編號：CN-155722 過期日期：2025-06-11

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