“基因組在生命過程中不斷積累突變，這個過程從一開始就不會停止。奇跡的是，我們的身體竟然還能運轉得如此順暢?！?/strong>

——英國辛克斯頓威康桑格研究所癌癥生物學家Phil H. Jone

當卵子與精子結合，你的生命便悄然開始。來自父母的DNA融合，構成了你的第一個細胞，它不斷復制自身的基因組，并分裂增殖，逐步構建出了完整的身體。

幾乎同時，基因上的錯誤開始出現。

試著重新想象你的身體，它是數千個攜帶著DNA錯誤的細胞的集合，這些錯誤在一生中不斷累積——大多數無關緊要，有些可能帶來健康風險，而極少數甚至可能讓你受益。

科學家早已知道，DNA復制系統偶爾會出錯，這正是癌癥常常發生的原因。但直到最近幾年，技術才靈敏到能夠全面記錄每一個基因錯誤，而這些研究揭示了這樣一個事實：我們的身體充滿了錯誤。每個人的身體其實都是一個龐大的細胞嵌合體：大多數細胞基因相同，但、總在某些角落藏有些許差異，或許是單個細胞，或許是一小群細胞，與其他細胞的基因略有不同。

?常見突變類型示例：點突變（Point mutations）：影響單個堿基對，例如用另一個堿基替換受損的堿基。轉座（Transpositions）：指DNA 片段從一個位置移動到同一染色體或另一條染色體上的不同位置。這些片段可以很短，也可能涉及較大的染色體片段，后者稱為易位（Translocations）。缺失或插入（Deletions or insertions）：指DNA 片段的缺失或插入，范圍可以從單個堿基對到數百萬堿基對不等。倒位（Inversions）：指DNA 片段在基因組中發生方向顛倒。這些是最基本的突變類型，然而，在基因組中，也存在許多更復雜的突變，其起源往往難以追溯。參考：doi:10.1146/annurev-physiol-030212-183715

細胞基因組之間的差異在某處可能只有某個遺傳字母，在另一處卻有一大段染色體的丟失。到中年時，人體每個細胞可能已經積累了大約一千個基因“錯別字”，馬薩諸塞大學陳醫學院分子生物學家Michael Lodato如此估計。

盡管細胞的DNA復制機制異常精確，盡管細胞擁有出色的修復機制，這些突變——無論是在血液、皮膚還是大腦中——還是會累積起來。由于成人體內含有約30萬億個細胞，每秒鐘約有400萬個細胞分裂，因此即使是最小的錯誤概率也會隨著時間的推移而積累。而生殖細胞中，錯誤要少得多；身體似乎花費了更多的努力和精力來阻止生殖組織的突變，以便將原始的DNA傳遞給后代。

?僅僅因為含有突變的細胞占據了一個組織并不一定意味著會引發疾病。促進克隆擴增的突變可能是危險的癌癥驅動因素，但也可能是中性的，甚至是有益的突變（有助于維持組織的完整性，而不會導致癌癥。

科學家們仍處于調查這些突變成因與影響的初始階段。美國國立衛生研究院已投資1.4億美元用于系統編錄這些變異，除此之外，美國國立精神衛生研究院還花費了數千萬美元來研究腦部突變。雖然許多突變可能是無害的，但有些突變可能對癌癥和神經系統疾病有影響。更根本的是，一些研究人員懷疑人的一生積累下來的隨機基因組錯誤可能是衰老進程的基礎。

“我們知道這一點還不到十年，這就像發現了一個新大陸，我們甚至還沒有觸及這些現象真正意義的冰山一角?！?/strong>Jones補充道。

突變始于青萍之末

自從20世紀50年代發現DNA結構以來，科學家們就懷疑非生殖組織，或者叫體細胞組織中出現的基因拼寫錯誤和其他突變可能有助于解釋疾病和衰老的機制。

到20世紀70年代，研究人員已經知道一小部分細胞中的促生長突變是癌癥的起源。當時的假設認為這種突變發生的頻率非常非常低，因而極難被發現和研究。標準的DNA測序只能分析從大量細胞中提取的大量遺傳物質，以揭示最常見的序列。罕見的變異仍然潛藏在“雷達”之下。加州斯坦福大學的干細胞生物學家Siddhartha Jaiswal表示，這種情況在2008年左右開始改變。新技術的靈敏度大幅提升，即使是極少數細胞，甚至單個細胞中的突變也能被檢測出來。

在21世紀初，Jaiswal開始關注人們患上血癌之前，他們的血細胞中如何積累突變。從17000多人的血液中，他和同事們發現了他們預期的結果：40歲以下的人很少出現與癌癥相關的突變，但隨著年齡的增長，這種突變的數量越來越多，在70歲生日后，約占血細胞的10%或更多。

?不同年齡群體中的體細胞突變發生率：圖中黑色曲線表示突變頻率隨年齡增長的變化，陰影區域代表 50%、75% 和 95% 分位數范圍。研究發現，血液系統惡性腫瘤及其他癌癥和癌前狀態的發生率隨年齡增加而上升。40 歲以下個體的突變極為罕見，但在之后的每個年齡段，突變率都逐步上升。參考：doi:10.1056/NEJMoa1408617

研究團隊還發現，這些帶有突變的細胞往往彼此基因相同——它們其實是同一個細胞的克隆。Jaiswal 推斷，在人體內成千上萬的造血干細胞中，某一個偶然發生了突變，使其在增殖和生長方面略占優勢。隨著時間推移，這個突變細胞逐漸在競爭中勝出，并不斷擴增，最終形成了一大群基因完全相同的血細胞。

?圖中展示了突變細胞如何在組織內擴增：左側的 Jackpot mutation（累積突變）標志著關鍵性突變的出現，使細胞獲得競爭優勢，從而比周圍正常細胞更具增殖能力。隨著時間推移，這些突變細胞（紅色 X）不斷分裂，形成突變細胞譜系（Mutant cell lineage），最終占據組織的一部分，取代正常細胞（白色圓圈）。這種克隆擴增現象常見于造血系統、上皮組織及神經系統。參考：doi:10.1146/annurev-physiol-030212-183715

不出所料，這些增殖效率更高的突變血細胞克隆與血癌風險增加密切相關。但更令人關注的是，它們還與心臟病、中風以及全因死亡率上升相關，這可能是因為它們促發了體內炎癥。更出乎意料的是，這些突變克隆竟然與阿爾茨海默病的患病風險降低有關，幅度大約為三分之一。Jaiswal 曾在 2023 醫學年度綜述（Annual Review of Medicine） 發表文章，探討血細胞克隆對健康的影響。他推測，某些克隆可能更擅長在大腦組織中定植，或更有效地清除有毒蛋白，從而降低阿爾茨海默病風險。

2014年Jaiswal的血液相關研究發布同時，威康桑格（Wellcome Sanger）研究所的研究人員開始研究其他組織中的突變，這些研究從眼瞼皮膚開始。隨著年齡的增長，有些人的眼瞼會下垂，他們常通過手術切除一些皮膚來修復它。研究人員從四位受試者那里獲取了這些切除物，并切出1-2毫米的圓形區域用于基因測序。遺傳學家Martincorena說：“實驗結果充滿了驚喜?！北M管患者未患皮膚癌，但他們的皮膚布滿了數千個克隆細胞群，并且五分之一到三分之一的眼瞼皮膚細胞含有與癌癥相關的突變。這一發現引起了轟動，因為沒有皮膚癌的人居然有如此多的皮膚細胞發生了突變。

威康桑格的研究人員隨后在食管、膀胱、結腸等多類組織中均發現遺傳同源突變細胞簇。以結腸隱窩（colonic crypts）為例，它們是分布在腸壁上的小型凹陷結構。每個人體內大約有 1000萬個隱窩，每個隱窩內約含2000個細胞，這些細胞源自隱窩底部的少數幾顆干細胞。在一項針對42名受試者、超過2000個隱窩的研究中，研究人員發現，50多歲人群的隱窩細胞中攜帶了數百種基因突變。

在該年齡段中，約1%的正常隱窩包含與癌癥相關的突變，其中一些突變可以抑制附近細胞的增殖，使突變細胞更快地接管隱窩。雖然僅這一點不一定足以產生結腸直腸癌，但在極少數情況下，細胞可以獲得額外的致癌突變，溢出隱窩邊界并導致惡性腫瘤。

?結腸隱窩結構圖。結腸的內部包含許多隱窩或口袋，每個隱窩中都充滿了細胞，這些細胞源自少數被限制在每個隱窩中的少量干細胞。這些結構使結腸成為研究突變克隆進化的理想場所。參考：DOI: 10.1016/j.cell.2016.06.003

“無論在哪個器官，只要人們去尋找這些體細胞突變，我們都會發現它們的存在。”Jones說。他逐漸將人體視為一個不斷演化的戰場——細胞在突變積累的過程中，可能變得更容易（或更難）生長和分裂。隨著時間推移，那些增殖更快的細胞可能逐漸取代其他細胞，形成規模龐大的克隆群體。

“然而，”DeGregori強調，“我們的身體并不會因此變得一團糟。”組織一定有某種機制來抑制這些克隆細胞發展成癌癥。確實如此，Jones 及其合作者在2023年癌癥生物學年度綜述（Annual Review of Cancer Biology） 中提到，在小鼠體內快速增殖的突變克隆有時會恢復正常生長。

Jones和他的同事在人體食道中也發現了一種保護機制。到了中年，占據食道組織主體的克隆細胞常攜帶破壞NOTCH1基因的突變。雖然這并不會影響食道推動食物的能力，但癌細胞似乎需要NOTCH1基因來生長。也就是說，盡管食道細胞會不斷積累有害突變，但如果 NOTCH1基因缺失，這些細胞就不太可能發展成腫瘤。

換句話說，并非所有體細胞突變都是有害或無關緊要的，其中一些甚至可能帶來保護作用。幸運的是，這些有益突變在許多情況下都占了上風，幫助我們抵御疾病風險。

?隨著年齡的增長，突變克隆的大小增加。在這張圖片中，每個面板代表受試者食道中一平方厘米的組織。最年輕的受試者(上圖)是中度吸煙者；另外兩人不吸煙。每個圓圈的大小和顏色代表一個特定基因發生突變的克隆(見頂部的注釋)。有時，克隆包含多個突變，用重疊的圓圈表示。一些基因的突變，如TP53(橙色)促進癌癥，而其他基因的突變，如NOTCH1(紫色)抑制癌癥。

大腦也是基因嵌合體

我們的DNA復制機器在食道、結腸和血液細胞中不斷分裂，因此它們有很多機會出錯。但是，波士頓兒童醫院的神經遺傳學家Christopher Walsh指出，大腦中的神經元在出生前或出生后不久就停止分裂，所以科學家們最初認為它們會保持遺傳上的原始狀態。

然而，有跡象表明，生命中積累的突變可能會導致大腦出現問題。在2004年，研究人員報道了一名患有阿爾茨海默病的患者，其患病原因僅是在一些腦細胞中存在突變。而這種突變不是從父母任何一方遺傳來的。

2012年，Walsh的團隊分析癲癇手術切除的腦組織（這些組織在手術中被移除，以糾正導致癲癇發作的大腦過度生長。）樣本發現，八個樣本中有三個存在影響調節大腦大小的基因的突變，且這些突變并未在患者的血液中檢出，這表明它們可能僅發生在身體的某些特定區域。

Lodato指出，腦細胞可以通過幾種方式獲得突變：發育早期，即在大腦發育完成和細胞停止分裂之前。或者，在一個成熟的腦細胞中，DNA可能被損傷而無法正常修復。

到2012年，學界對非遺傳性大腦突變的興趣顯著提升。這些類型的突變可能是許多精神疾病的誘因。大腦中的非遺傳突變也許可以解釋神經疾病中長期存在的一個謎團——為什么同卵雙胞胎往往不會完全共享精神疾病的診斷。例如，如果一名雙胞胎兄弟或姐妹患上精神分裂癥，另一人的發病幾率只有約50%。

嵌合現象（Mosaicism）可能是這個現象的一個有力解釋。圣地亞哥Lennox-Gastaut綜合征基金會（一家致力于嚴重癲癇研究和患者家庭支持的非營利組織）的神經科學家Mike McConnell表示。

從21世紀初開始，McConnell、Walsh、Lodato和其他人開始系統記錄死者腦組織中的各類突變——從單個基因缺失/重復到整條染色體異位。他們最終發現，50歲左右個體的每個神經元攜帶逾千個單堿基突變。"這完全超出了我們的認知范疇，"Walsh回憶道，"我們甚至質疑實驗結果的可靠性。"

面對如此驚人的研究結果，科學家們決定進一步深入調查。他們對15名年齡跨度從4個月至82歲的死者腦組織提取159個神經元進行檢測。研究結果顯示，突變數量隨著年齡增長而增加，表明基因錯誤會隨著時間的推移不斷積累，這一現象與身體其他組織的變化模式相似。“大腦本質上就是一個復雜的基因嵌合體。”Lodato說。

?體細胞突變的譜系特征：來自單一進化枝的克隆性單核苷酸變異 (SNVs)（C1-C10,數值越大，進化程度越靠后）的空間分布顯示：該突變逐漸局限于額葉皮層，在大塊組織中逐漸減少，反映了它們在發育和神經發生過程中的后期起源。C1 -C2，在大腦皮層額葉區域呈較高比例分布（1-24%），表明這些突變在較早的發育階段出現，影響更多神經元。C4-C6，在較小區域內出現，比例相對較低（0.5-10%）。C7-C10在組織中較為罕見（0-3.6%），可能發生在神經發生的較晚階段，因此僅影響到少量神經元。藍色圓圈表示存在突變；空圈表示沒有突變；藍色陰影表示可能是突變的空間分布。參考：doi:10.1126/science.aab1785

為了進一步探索這種大腦嵌合現象，美國國家精神衛生研究所從2015年到2019年資助了一系列項目。這些項目分析了超過1000份大腦組織樣本，這些樣本主要來自組織庫中的已故個體，包括神經正常者（neurotypical），以及患有妥瑞綜合征（Tourette syndrome）和孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder）等神經疾病的個體。

“單堿基突變是最常見的類型?！痹擁椖康穆摵县撠熑薓cConnell 指出。研究團隊累計收集了超過400TB的DNA測序數據及其他相關信息，并開發了一系列分析工具，建立了一個強大的研究平臺，為未來大腦嵌合現象的研究奠定了基礎。通過這一研究及其他相關研究，科學家們發現大腦嵌合現象與孤獨癥、癲癇和精神分裂癥等神經疾病存在關聯。

?體細胞的單核苷酸變異 (SNVs)、插入和缺失 (indels)、結構變體 (例如拷貝數變異，CNVs)和移動元件插入 (MEIs, 例如L1逆轉錄轉座事件) 共同塑造了個體神經元的基因組特征。“大腦體細胞嵌合網絡”旨在系統性地研究大腦體細胞突變的類型和頻率，覆蓋神經健康個體和神經精神疾病患者。這些研究數據將作為重要的共享資源，為整個科學社區提供支持。參考：doi:10.1126/science.aal1641

Lodato的實驗室正在研究累積的突變如何可能導致肌萎縮性側索硬化（ALS，俗稱“漸凍癥”）。遺傳學家目前只能在大約10%的非遺傳病例中識別出已知的突變。然而，最新的大腦嵌合數據表明，或許有更多人攜帶ALS相關基因的突變，這些突變可能存在于大腦或脊髓中，但在身體其他部位卻檢測不到。

這一發現至關重要，因為科學家們正在研究針對40多種ALS相關基因突變的治療方法。2023 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了首款ALS基因療法，該療法能夠抑制一種常見的ALS致病基因。然而，患者要想接受這些靶向治療，必須先確認自己是否攜帶相關突變。

研究者強烈呼吁改變當前ALS的診斷方式：目前的做法主要依賴血液樣本的DNA檢測，應擴展檢測范圍，采集唾液、毛發或皮膚等其他組織樣本，以防ALS突變發生在胚胎發育過程中僅存在于某些組織，而未出現在血液中。

譯者注：FDA 批準 Qalsody (tofersen) 用于治療與超氧化物歧化酶 1 (SOD1) 基因 (SOD1-ALS) 突變相關的肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 患者。Qalsody 是一種反義寡核苷酸，以 SOD1 mRNA 為靶點，以減少 SOD1 蛋白的合成。

與散發性 ALS 類似，SOD1-ALS 沒有相關風險因素，也沒有家族病史，是一種漸進性神經退行性疾病，會攻擊并殺死控制隨意肌的神經細胞。隨意肌會產生咀嚼、行走、呼吸和說話等動作。ALS 會導致神經失去激活特定肌肉的能力，從而導致肌肉變弱并導致癱瘓。

根據美國疾病控制和預防中心的數據，目前有 16,000 至 32,000 名美國人患有 ALS。約 2% 的 ALS 病例與 SOD1 基因突變有關；因此，該機構估計美國有不到 500 名 SOD1-ALS 患者。

衰老的線索

目前，人體基因嵌合現象對健康的具體影響尚不明確，因此大多數情況下不足以作為采取干預措施的依據，尤其是針對血液克隆細胞等沒有相關治療手段的情況下?！拔覀儾⒉唤ㄗh公眾為此過度擔憂，目前來看，沒有理由對健康個體進行這類基因檢測?！盝aiswal說道。

然而，許多科學家認為這些發現為一個長期存在的理論提供了有力證據——終生積累的基因突變，最終導致了我們稱之為“衰老”的不可避免的生理狀態。

Martincorena及其團隊在2022年的一項研究中對這一理論的某個方面進行了驗證。他們推測，如果基因突變的累積會促進衰老，那么短壽動物（如小鼠）應該呈現更快的突變積累，而長壽動物（如人類）則擁有更高效的DNA修復機制，因而積累得更慢。

為驗證這一假設，研究團隊展開了一項長達五年的研究，分析了來自不同物種的結腸隱窩樣本。受試對象包括：8個人類，19只實驗小鼠和大鼠；15只家畜（貓、狗、牛、兔等）；14種更奇特的生物，包括老虎、狐猴、一只港灣鼠海豚和四只裸鼴鼠（這種嚙齒類動物以超長壽命——30年以上而聞名)。實驗結果正如預測的那樣，物種壽命越長，其基因突變積累越慢。

?研究人員分析了多個物種的結腸隱窩，并發現壽命較長的物種累積突變的速度較慢。這一發現與長期以來的理論相一致，即體細胞突變與衰老存在關聯。

“雖然這并不能證明體細胞突變導致了衰老，但至少表明它們可能在其中發揮了一定作用?！?Martincorena說道。這里涉及兩個因素：一方面，累積的突變可能會縮短壽命；另一方面，較短的壽命可能使得修復突變的必要性降低，因此短壽物種在DNA修復上的投入較少。

突變驅動衰老的假說極具吸引力，它甚至暗示基因修復技術或可實現"返老還童"。目前，至少有一家生物技術初創公司，紐約的Matter Bio，正在籌資以修復人類基因組。這樣一個計劃在大量細胞中是否可行是另一回事。

體細胞突變的故事遠未結束?！皬哪壳暗陌l現來看，探索才剛剛開始”，Martincorena預計未來幾年將會有很多驚喜。

附錄：

本文提及科學家及其在基因嵌合體的研究：

Phil H. Jones（英國辛克斯頓威康桑格研究所，癌癥生物學家）

發現體細胞突變在多種組織（如食道、皮膚）中廣泛存在，并提出突變細胞的擴增既可能導致癌癥，也可能具有保護作用。

Inigo Martincorena（英國辛克斯頓威康桑格研究所，遺傳學家）

系統研究體細胞突變在不同組織的分布模式，發現健康組織中存在大量癌癥相關突變，并通過比較不同物種，驗證了突變積累速度與壽命長短的關系。

Michael Lodato（馬薩諸塞大學陳醫學院，分子生物學家）

研究神經元中的基因嵌合現象，發現大腦是一個高度嵌合的結構，并揭示神經元隨著年齡增長不斷積累單堿基突變，這些突變可能與神經退行性疾病相關。

Siddhartha Jaiswal（加州斯坦福大學，干細胞生物學家）

發現血液干細胞中的克隆性突變，并證明這些突變不僅與血癌風險相關，還可能降低阿爾茨海默病的風險。

Mike McConnell（圣地亞哥 Lennox-Gastaut 綜合征基金會，神經科學家）

研究大腦中的體細胞突變，提出基因嵌合體可能解釋了同卵雙胞胎在精神疾病診斷上的不一致性，并揭示大腦中的體細胞突變可能與孤獨癥、癲癇和精神分裂癥相關。

Christopher Walsh（波士頓兒童醫院，神經遺傳學家）

發現神經元中的體細胞突變可能影響大腦發育，并揭示某些突變可能導致大腦結構異常和神經精神疾病，如阿爾茨海默病和癲癇。

James DeGregori（科羅拉多大學安舒茨醫學院，癌癥生物學家）

研究衰老與體細胞突變的關系，提出衰老環境可能促使突變細胞競爭優勢，影響組織穩態并增加癌癥風險。

https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2025/we-are-all-genetic-mosaics-clones

1. https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2025/we-are-all-genetic-mosaics-clones

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