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血糖有 “記憶”，早達標很關鍵！

糖尿病（DM）是以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。國際糖尿病聯盟（IDF）最新數據顯示，目前全球約有5.37億成年人患有糖尿病，預計至2045年將增加到7.83億。我國是糖尿病患病人數最多的國家，目前成人糖尿病患者數量已達到1.14億，預計到2040年患者人數將增加到1.507億。糖尿病周圍神經病變（DPN）是由DM引起的危害性極大的周圍神經病變，也是成年人致殘的重要原因之一[1]。多項研究證實，由于“代謝記憶”效應，在后續血糖正常情況下，“高糖記憶”可以繼續對微血管進行持續性損傷[1]。

鑒于此，血糖早達標于2型糖尿病（T2DM）患者而言尤為關鍵。在患病初期，通過及時起始治療并合理聯合用藥，能有效控制血糖水平，避免高血糖帶來的長期不良影響，降低糖尿病并發癥的發生風險，改善患者的生活質量與健康預后。

傳統序貫治療存在局限，早期聯合治療獲指南力挺

ARIC研究結果證實，無論對于DM人群還是非DM人群，糖化血紅蛋白（HbA1c）均是大血管并發癥的獨立危險因素[2-4]。DCCT研究結果也證實，隨著HbA1c升高，視網膜病變、腎變、神經病變、微量蛋白尿等并發癥發生的相對風險均顯著增加[5-6]。然而，我國T2DM患者血糖達標率并不盡如人意。3B研究結果顯示，HbA1c達標的患者僅有47.7%[7]。血糖控制不佳所帶來的危害不容小覷，特別是早期若未能實現良好的血糖控制，即便后續血糖水平有所改善，仍可能引發持續性損害，這就是醫學上備受關注的“代謝記憶”效應。

從基礎實驗到臨床研究，一系列證據均表明，血糖管理存在“代謝記憶”效應。動物實驗顯示，長期處于高血糖狀態后，即使血糖水平降低，仍易發生糖尿病相關并發癥；而血糖降至較低水平時所產生的療效似乎在血糖回升后仍繼續存在，即血糖的“代謝記憶”效應[8]。氧化應激是多種“代謝記憶”相關因素的中心環節，可通過多個途徑導致血管內皮功能障礙，高糖誘導的氧化應激是糖尿病血管并發癥、β細胞功能障礙和胰島素抵抗的共同發病機制[1]。

那么，初始強化血糖控制所產生的記憶效應是否依舊存在呢？

英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）最早證實早期強化降糖的獲益。研究結果顯示HbA1c每下降1%可使所有糖尿病相關終點風險和糖尿病相關死亡風險降低21%，心肌梗死風險降低14%，微血管并發癥風險降低37%。UKPDS后續隨訪研究結果顯示，在強化降糖治療結束10年后，強化降糖組心肌梗死的風險仍較常規治療組降低15%，全因死亡的風險降低13%，表明早期良好的血糖控制可帶來遠期獲益[9-10]。

《中國糖尿病防治指南（2024版）》明確指出，我國糖尿病治療達標率低，患者依從性較差且聯合治療過晚是其中的主要原因。無論從血糖控制效果來看，還是對遠期預后的影響，傳統的序貫治療模式都存在明顯的局限性。其一，難以長期平穩控制血糖，易導致患者血糖反復及并發癥風險升高[11]；其二，強化治療延遲現象常見[12-14]，顯著增加了血糖控制難度[15]。

既往相關研究發現，不同作用機制的藥物進行早期聯合治療，可帶來多重獲益。同時，這一理念也獲得了指南的推薦。2020年美國糖尿病學會（ADA）指南[16]引用了VERIFY研究[17]，由此將早期聯合治療的證據等級由“E”[18]提升至“A”[16]。我國最新發布的指南也對早期聯合治提出了具體的建議。《中國糖尿病防治指南（2024版）》建議，如單藥治療而血糖未達標，在排除了生活方式管理不充分、依從性不佳等因素后，應及時進行二聯治療[19]。

口服司美格魯肽，憑實力成為聯合用藥“新寵”

T2DM降糖藥物聯合治療方案眾多，其中，基于二甲雙胍、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）以及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）、胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）的聯合用藥方案應用較為廣泛、循證證據豐富[20]。其中GLP-1RA與其他藥物聯合應用的方案，憑借強效降糖及明確的心腎獲益，被廣泛應用，并獲得指南推薦。例如2024年ADA指南[21]推薦：如果已使用胰島素，推薦聯合GLP-1RA治療以獲得更好的療效、更持久的治療效果，以及體重和低血糖方面的獲益（證據等級A）。可見，基礎胰島素與GLP-1RA早期聯合治療的價值獲得權威認可。除了與胰島素聯合應用外，GLP-1RA與其他口服降糖藥聯合使用的方案也已被納入權威指南推薦[19]，為臨床醫生提供了科學、可靠的用藥依據。

司美格魯肽為何能在短短時間內，于眾多降糖藥物中脫穎而出，迅速斬獲權威指南的力薦？其獨特的作用機制或可解釋。司美格魯肽作為一種新型長效的GLP-1RA，進入人體后，多種作用機制相互協同，共同發揮調控作用。在血糖調節方面，司美格魯肽一方面可刺激胰島素的分泌，促進葡萄糖攝取與利用，加速血糖消耗；另一方面可抑制胰高血糖素分泌，減少肝糖原分解，從源頭上阻止血糖升高。在胃腸道系統中，司美格魯肽能夠延緩胃排空，使食物在胃內停留時間延長，緩慢進入小腸，避免血糖快速上升。同時，它還能作用于下丘腦攝食中樞，調節食欲信號，增強飽腹感，減少熱量攝入，有助于控制體重，進而間接輔助血糖管理[20]。通過這一系列的協同作用，司美格魯肽實現了有效控制血糖的目標。

過去，司美格魯肽僅有注射針劑這一劑型。但如今，司美格魯肽片獲批上市并在臨床廣泛應用，這一突破有助于提升患者依從性， 為T2DM的聯合治療方案提供了全新選擇。大量上市前研究表明，口服司美格魯肽適用于新診斷或聯合治療不達標的首聯人群，在高效降糖的同時，能夠帶來多重獲益：

血糖：PIONEER 11研究[22]結果顯示，以中國人群為主的T2DM患者中，司美格魯肽片單藥起始治療HbA1c降幅達1.6%，HbA1c<7%達標率最高達92.3%。

血壓：PIONEER 5研究[23]結果表明，與安慰劑組相比，司美格魯肽片組受試者收縮壓降幅最高達7mmHg。

血脂：PIONEER 3研究[24]結果表明，與對照組相比，司美格魯肽片聯合二甲雙胍±磺脲類藥物治療26周，顯著改善血脂譜，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）。

體重：PIONEER 4研究[25]結果顯示，聯合二甲雙胍治療時，司美格魯肽片較利拉魯肽顯著降低體重，體重降幅最高達5.0kg。

整體來看，司美格魯肽片降糖效果顯著且不增加低血糖風險，能穩定血糖。它還能調節血脂、血壓，全面改善患者健康。在聯合用藥上，它靈活性高，可依患者情況制定個性化方案，為T2DM患者帶來新希望，推動糖尿病治療進入新階段。

結語

綜上所述，糖尿病作為全球性的健康挑戰，其患病人數持續攀升，并發癥危害嚴重，血糖的“代謝記憶”效應更凸顯了早期干預的緊迫性。我國T2DM患者HbA1c達標率不容樂觀，傳統序貫治療存在局限，而早期聯合治療可有效控制血糖，得到指南推薦，成為控制血糖、改善預后的關鍵策略。

在眾多聯合用藥方案中，GLP-1RA尤其是司美格魯肽脫穎而出。司美格魯肽通過多重機制控制血糖，改善體重，并能帶來心腎獲益。口服劑型的上市更為T2DM聯合治療帶來全新選擇。大量研究證實，口服司美格魯肽在血糖、血壓、血脂、體重等多方面具有顯著獲益，適用于新診斷或聯合治療不達標的首聯人群。

面對糖尿病這一復雜疾病，我們需重視早期干預，積極采用科學的聯合治療方案，合理應用如司美格魯肽片等降糖藥物，從而有效控制血糖，降低并發癥風險，提升患者生活質量，為糖尿病患者的健康保駕護航。

專家簡介

張惠杰 教授

• 南方醫院內分泌代謝科主任、教授、主任醫師，博導，國家杰青，教育部“長江獎勵計劃”青年學者，科技創新2030重大項目首席

• 廣東省杰出青年醫學人才，畢業于上海交通大學，主要從事代謝性疾病的發生機理和干預策略研究

• 獲AHAçš„ Scott Grundy代謝杰出研究獎和美國心臟預防協會青年研究獎，研究成果入選美國AHA 2015年度優秀研究、2016年度中國內分泌優秀研究成果、2016年度中國糖尿病“十大研究”和2020年、2023年改變臨床實踐的中國原創研究“十大青年研究者”，入選2022NEJM重磅論文榜，入選第六屆國之名醫優秀風范

• 任中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會委員

• 廣東省精準醫學應用學會糖尿病分會主委

• 廣東省糖尿病學會常委

• 廣東省內分泌學會委員

• 中華醫學會糖尿病分會青年委員兼任秘書

• 中華醫學會糖尿病分會肥胖學組委員

• 中華醫學會糖尿病分會轉化學組委員

• 中國生物化學與分子生物學會代謝專業委員

• 在N. Engl. J. Med、BMJ、Cell、Cell Metab、JAMA Inter Med、JAMA Network open、J Clin Invest、J Hepatol、PNAS、Diabetes Care、ADV SCI、Circ Res、BMC Med、JBC、JCEM等雜志以第一作者或通訊作者發表SCIè«–æ–‡50余篇

• 主持科技創新2030重大項目1項（首席），國家自然科學杰出青年基金1項，國自然地區聯合重點項目1項，國家重點研發計劃1項（課題負責人），國家自然基金3項，以及多項省市科技基金，以第一完成人獲得省科技進步獎三等獎、市科技進步獎一等獎和市科技創新杰出人才獎

參考文獻：

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