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研究揭示了HER2低表達與高復發評分的顯著關聯，為精準診療提供臨床新證據。

近年來，在乳腺癌的復雜譜系中，HER2表達水平的異質性為臨床治療決策帶來了挑戰。尤其是HER2低表達（HER2-low）乳腺癌患者，由于其對新型抗體藥物偶聯物（ADC）顯示出臨床獲益，這一亞群也越來越受到關注。盡管HER2-low乳腺癌的臨床和分子特性逐漸被認識，但如何利用多基因檢測工具區分HER2-low與HER2-乳腺癌尚缺乏深入研究。

近日，Breast Cancer Research雜志發表了一項回顧性研究[1]，通過21基因檢測（Oncotype DX）探索了激素受體陽性（HR+）/HER2-乳腺癌中HER2-low與HER2-0腫瘤的基因組特征之間的差異，旨在為HER2-low乳腺癌的精準診斷和治療提供新的科學依據。這一研究不僅豐富了我們對乳腺癌分子亞型的理解，也為HER2-low乳腺癌的個體化治療提供了新的視角。本文特此整理關鍵內容，供讀者參考。

圖1 研究封面

聚焦早期HER2陰性乳腺癌，回顧性分析超2000例樣本

■研究人群

研究遵循加強流行病學觀察性研究報告倡議（STROBE）概述的觀察性研究報告指南，對2013年至2020年間接受治療的2295例HR+/HER2-早期乳腺癌患者的臨床記錄進行了回顧性評價。納入標準為浸潤性乳腺癌且無遠處轉移，并已接受過前期手術治療的患者。此外，患者需要有關于Oncotype Dx復發評分（RS）、HER2免疫組織化學（IHC）評分的可用數據，必要時還需提供銀增強原位雜交（SISH）狀態。此外，基于腫瘤的臨床病理特征和RS，由主治醫師決定患者是否接受輔助化療和內分泌治療（伴或不伴卵巢功能抑制）。

圖2 研究篩選流程圖

■臨床病理特征分析

臨床病理特征數據主要來源于手術標本，HR狀態使用Allred評分進行評估。HER2-定義為IHC評分為0，HER2-low定義為IHC評分為1+或2+但SISH結果為陰性。研究評估了雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）表達、淋巴血管浸潤（LVI）、Ki-67、組織學分級（HG）和TNM分期等其他因素。Ki-67表達報告百分比范圍為0至100%，增殖臨界值為≥20%。絕經狀態主要根據患者報告的月經史和實驗室激素水平確定。如果患者報告月經停止至少12個月或雌二醇（E2）水平低于5 pg/mL且促卵泡激素（FSH）水平大于30mIU/mL則被歸類為絕經后。

■復發評分和基因表達分析

21基因RS>25的病例被歸類為高基因組風險，而RS≤25的病例被歸類為低基因組風險進行分析。如Oncotype Dx報告所示，研究通過實時逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-qPCR）并使用單基因評分分析ESR1、PgR和ERBB2的定量基因表達。

關鍵研究結果：探索HER2-low乳腺癌的獨特病理特征與預后因素

■患者基線特征

共有2295例HR+/HER2-患者的Oncotype Dx評分可用。其中944例（41%）被歸類為HER2-0組，1351例（59%）被歸類為HER2-low組。組織學類型方面，2027例患者（88.3%）被診斷為浸潤性導管癌（IDC），184例（8%）為浸潤性小葉癌（ILC），84例（3.7%）為其他組織學類型。患者群體的中位年齡為48歲，HER2-0組的中位年齡為48歲，HER2-low組為49歲（見表1）。在調查的臨床病理特征中，HER2-0組與HER2-low組之間未顯示出統計學顯著差異。兩組患者的ER和PR表達均無顯著差異。

表1 患者基線臨床特征

■復發評分與HER2表達的關聯

HER2-0組的RS平均值為17.802，而HER2-low組的平均值為18.503（見圖2a），兩組間的差異具有統計學顯著性（p<0.01）。在高RS的比例比較中，HER2-0組為12.4%（117/944），而HER2-low組為17.0%（230/1351）（p=0.002，見圖2b）。

此外，根據HER2 IHC狀態比較mRNA水平，有9例缺少ESR1和PGR數據，11例缺少ERBB2數據。結果顯示，ERBB2和PGR基因的表達存在統計學顯著差異，而ESR1則無顯著差異。HER2-0組的ERBB2表達評分為8.912，HER2-low組為9.337（p<0.01）。PGR表達評分在HER2-0組為7.54，HER2-low組為7.26（p<0.01），而兩組平均ESR1表達評分分別為9.84和9.76（p=0.149）。在比較三組HER2（HER2-0、HER2 1+和HER2 2+）的ERBB2基因表達水平時，觀察到ERBB2基因表達水平呈顯著遞增趨勢（見圖2d）。

圖3 RS和HER2狀態的比較

■HER2-low狀態對于高RS的獨立預測價值

研究使用二元logistic 回歸分析探討了HER2-low狀態在預測高RS中的獨立價值，納入了ER、PR、HER2 IHC表達類別以及組織學分級、Ki-67、腫瘤大小和淋巴結狀態等臨床病理特征。結果顯示，HER2-low狀態是高RS的獨立預測因素，比值比為1.61（95%CI，1.21–2.13，p<0.01），獨立于其他因素（見表2）。

表2 高RS相關因素的二元logistic回歸多變量分析結果

■生存分析與輔助化療

研究還進行了探索性生存分析，以Kaplan-Meier生存曲線比較無復發生存期（RFS）和遠處無復發生存期（DRFS）（見圖4a）。結果表明，RFS（log-rank p=0.703）和DRFS（log-rank p=0.274）之間未顯示出統計學顯著差異。然而，與高RS組（RS > 25）相比，低RS組（RS≤25）的RFS和DRFS似乎更好（見圖4b）。此外，比較兩組化療率時發現，HER2-low組接受輔助化療的比例顯著高于HER2-0組（16.9% vs 10.6%，p=0.026）。

圖4 探索性Kaplan-Meier生存分析

■組織學類型與HER2和RS的關系

根據組織學類型，研究者進一步探討了RS與HER2表達之間的關系。2295例患者中，三種主要的可評估組織學類型為IDC（n=2027，88%）、ILC（n=184，8%）及其他組織學類型（n=84，3.7%）。對于被診斷為IDC的患者，HER2-0與HER2-low組的平均RS分別為17.4和18.8（p=0.001，見圖4）。然而，ILC或其他組織學類型的平均RS并無顯著差異。當將RS分為基因組風險較高和較低時，HER2-0組和HER2-low組的高RS率分別為13.7%和18.6%，且在IDC亞組內顯示出顯著差異（p=0.003，見表3）。

表3 按組織學劃分的基因組風險分布

研究總結與解讀

本研究旨在比較HR+/HER2-乳腺癌患者中HER2-0與HER2-low的臨床與分子特征。研究結果顯示，HER2-low組的平均RS明顯高于HER2-0組。此外，HER2-low狀態被獨立認定為高PS的風險因素。

有趣的是，RS的差異在IDC患者中顯著，而在ILC患者中則并不明顯。HER2-low腫瘤中ERBB2基因的RNA表達水平顯著高于HER2-0腫瘤，這一結果與既往研究結論一致[2]，表明HER2-low可能與腫瘤生物學特征存在密切關聯。此外，盡管前期研究提到HER2-low者的預后通常優于HER2-0者，但研究并未發現HER2-low組不同RS與RFS及DRFS之間存在直接關聯[3-5]。相反，本項研究觀察到HER2-low患者接受化療的比例較高，可能表明化療在一定程度上彌補了該組患者的更高基因組學風險。

本研究的獨特之處在于其大規模樣本（2295例），且大多數參與者為亞裔及年輕的女性群體，這為了解HER2-low在年輕人群中的行為提供了新的見解。此外，我們利用ERBB2 RNA表達水平而非傳統的HER2蛋白水平測量，為分子層面的分析提供了更為深入的視角。然而，研究也存在一些局限性，如回顧性設計的固有缺陷、僅使用Allred評分評估HR狀態以及Oncotype Dx檢測中HER2和GRB7的共擴增可能對結果的影響[6]。

綜上所述，本研究明確指出，HER2-low腫瘤與高RS相關，尤其是在無特殊類型（NST）組織學的情況下。這一結果為HER2-low與乳腺癌的不同亞型提供了重要見解，未來研究需進一步深入探討HER2-low的預后價值，為臨床治療提供更為精準的指導。

參考文獻：

[1]Kook, Y., Lee, Y. J., Chu, C., et al. (2024). Differentiating HER2-low and HER2-zero tumors with 21-gene multigene assay in 2,295 h?+?HER2- breast cancer: a retrospective analysis. Breast cancer research : BCR, 26(1), 154.

[2]Schettini F., Chic N., Brasó-Maristany F., et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):1.

[3]Mutai R., Barkan T., Moore A., et al. Prognostic impact of HER2-low expression in hormone receptor positive early breast cancer. Breast. 2021;60:62–9.

[4]Hu Y., Jones D., Zhao W., et al. Incidence, Clinicopathologic Features, HER2 Fluorescence in Situ Hybridization Profile, and Oncotype DX Results of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Breast Cancers: Experience From a Single Academic Center. Mod Pathol. 2023;36(7):100164.

[5]Ergun Y., Ucar G., Akagunduz B. Comparison of HER2-zero and HER2-low in terms of clinicopathological factors and survival in early-stage breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2023;115:102538.

[6]Stein D., Wu J., Fuqua SA., et al. The SH2 domain protein GRB-7 is co-amplified, overexpressed and in a tight complex with HER2 in breast cancer. EMBO J. 1994;13(6):1331–40.

審批編號：CN-155249 有效期至：2026-03-09

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