【導讀】食管鱗狀細胞癌（OSCC）是一種高度致命的癌癥，其特點是侵襲性強且對化療具有耐藥性。PADI4調節蛋白質瓜氨酸化，并與多種癌癥的發展有關。PADI4 在 OSCC 進展和化療耐藥性中的作用尚未得到探索。

3月13日，同濟大學研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“PADI4 facilitates stem-like properties and cisplatin resistance through upregulating PRMT2/IDs family in oesophageal squamous cell carcinoma”，該研究顯示，PADI4 促進細胞干性，從而推動口腔鱗狀細胞癌（OSCC）的發展和化療耐藥性。從機制上講，PADI4 促進PRMT2的瓜氨酸化，這一過程對于穩定 PRMT2 表達以及增強其通過組蛋白精氨酸甲基化促進 ID 家族（ID1 和 ID2）轉錄的功能至關重要。這一機制隨后增加腫瘤干性，并導致在 OSCC 中觀察到的順鉑耐藥性。這種效應可通過 R312 突變或 GSK484 抑制得以緩解，降低干性和順鉑耐藥性。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70272

01

研究背景

食管癌主要包括兩種類型：食管鱗狀細胞癌（OSCC）和食管腺癌，前者約占病例總數的 90%，兩者具有不同的流行病學和病理特征。OSCC 是全球癌癥死亡的第六大原因，超過半數的病例發生在中國。目前，臨床上用于早期診斷和治療 OSCC 的有效方法很少，導致其預后不良，5 年生存率低于 20%。這些統計數據凸顯了早期發現和治療 OSCC 的重要性。探究 OSCC 進展的分子機制并確定可能的靶點以阻止其發展至關重要。在目前晚期食管癌的治療中，化療仍是最重要的治療方式，順鉑是關鍵的化療藥物之一。順鉑耐藥性是影響晚期食管癌患者生存時間的一個重要因素。

癌癥干細胞（CSCs）是腫瘤起始細胞群的重要因素。因其具有自我更新和維持干細胞樣狀態的能力，CSCs 以其自我更新和干細胞樣特性而聞名，在腫瘤的起始、維持、進展和耐藥性方面發揮著關鍵作用。靶向CSCs 相關的信號通路提供了一種有前景的癌癥治療途徑，尤其是在克服順鉑耐藥性方面。

02

PADI4 誘導口腔鱗狀細胞癌中的癌癥干細胞樣表型和順鉑耐藥性

研究人員進行綜合分析，已確定 PADI4 與口腔鱗狀細胞癌（OSCC）的干性特征存在顯著關聯。研究結果還表明 PADI4 與干性標志物呈正相關。qPCR 和蛋白質印跡分析顯示，與對照細胞相比，PADI4 敲除細胞中干細胞標志物 CD133 和 Nanog 的表達水平較低。在 ECA109 和 KYSE150 細胞系中過表達 PADI4 導致干細胞標志物的表達升高。PADI4 敲除細胞系觀察到球體形成能力降低，表明 CSCs（癌癥干細胞）群體減少。此外，PADI4 敲除在 ECA109 和 KYSE-150 細胞中表現出對順鉑的耐藥性增強。研究表明降低 PADI4 表達可增強口腔鱗狀細胞癌細胞對順鉑的敏感性。

通過敲低PADI4，可抑制食管鱗狀細胞癌（OSCC）細胞的癌癥干細胞（CSC）樣表型和順鉑耐藥性。

03

研究結論

本研究首次將蛋白質瓜氨酸化與精氨酸甲基化的調控聯系起來，表明它們可能參與癌癥細胞的進展。這些見解加深了對 PADI4 通過 PRMT2 瓜氨酸化影響腫瘤干性的理解。因此，本研究結果為使用瓜氨酸化抑制劑來調節腫瘤干性以抑制腫瘤進展和順鉑耐藥性提供了可能性。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70272

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