引言
2024年12月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于全面深化藥品醫(yī)療器械監(jiān)管改革促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的意見》（國辦發(fā)〔2024〕53號）。國務(wù)院在意見中明確指出加快藥品醫(yī)療器械原創(chuàng)性成果專利布局，提升專利質(zhì)量和轉(zhuǎn)化運(yùn)用效益。2019-2024年間中國創(chuàng)新藥企的專利申請量呈現(xiàn)年均34%的復(fù)合增長，其中組合專利占比從12%躍升至41%（數(shù)據(jù)來源：國家知識產(chǎn)權(quán)局），折射出中國醫(yī)藥市場從“仿制跟隨”到“創(chuàng)新保護(hù)”的轉(zhuǎn)型。在從仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型過程中，如何通過專利申請布局和資產(chǎn)組合管理，實(shí)現(xiàn)對創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品的全面保護(hù)，為產(chǎn)品商業(yè)化保駕護(hù)航是所有創(chuàng)新藥企業(yè)所面臨的課題。
達(dá)格列凈是阿斯利康公司進(jìn)行全球商業(yè)化的治療II型糖尿病的明星藥物。雖然其化合物專利在中國已于2023年到期，但據(jù)阿斯利康公司2024年報(bào)所披露，達(dá)格列凈仍然以35億元的銷售額，在中國口服降糖藥市場再創(chuàng)新高，這一現(xiàn)象打破了原研藥專利懸崖的常規(guī)預(yù)期。達(dá)格列凈在中國的戰(zhàn)略性專利布局的成功實(shí)踐，為我們提供了一個值得學(xué)習(xí)的成功案例。
達(dá)格列凈化合物
達(dá)格列凈是全球首個獲批的SGLT2抑制劑，用于治療II型糖尿病，其活性化合物是一種苯基葡萄糖苷化合物。其作用機(jī)制獨(dú)辟蹊徑：通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，讓多余糖分隨尿液排出體外。這種非胰島素依賴的降糖路徑，為糖尿病患者的治療打開了一扇新的大門。中國臨床數(shù)據(jù)顯示，其糖化血紅蛋白降幅達(dá)0.8%，療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。

（達(dá)格列凈活性化合物分子結(jié)構(gòu)）

以價換量實(shí)現(xiàn)市場擴(kuò)張
2017年在中國獲批上市后，達(dá)格列凈隨著在2019年通過醫(yī)保談判，降價超過20%，成為中國首個納入醫(yī)保的SGLT2抑制劑。這一策略雖使藥價降至全球最低——美國單片價格高達(dá)中國的6倍但“以價換量”的策略立竿見影。根據(jù)阿斯利康公司年報(bào)，截止2023年，達(dá)格列凈覆蓋全國80%的三甲醫(yī)院，年銷售額突破35億元（約4.81億美元），占全球市場份額近10%。
更值得關(guān)注的是其適應(yīng)癥拓展策略。從最初的II型糖尿病，2022年拓展到新增慢性腎病適應(yīng)癥，覆蓋患者群體擴(kuò)大3倍，印證了臨床價值驅(qū)動市場的成長模型。
達(dá)格列凈的中國專利布局
達(dá)格列凈化合物最初由美國百時美施貴寶公司研制和開發(fā)，最早于2002年5月在美國提交首次申請（US10/151436），并以該美國申請為優(yōu)先權(quán)提交PCT國際申請（WO2003099836A1），隨后于2004年進(jìn)入中國（CN03811353.8）。以進(jìn)行更好地商業(yè)運(yùn)營，百時美施貴寶公司在2014年將達(dá)格列凈相關(guān)專利轉(zhuǎn)讓給阿斯利康（瑞典）有限公司。
由于達(dá)格列凈化合物專利申請日較早，而嚴(yán)格的藥品注冊行政審批程序，也使得藥品上市時間嚴(yán)重滯后。達(dá)格列凈2017年獲批在中國上市時，面臨著化合物專利在5年后，即2023年5月到期的窘境。為了降低化合物專利保護(hù)期限縮短所帶來的影響，達(dá)格列凈產(chǎn)品在中國進(jìn)行了全面的專利布局。
筆者經(jīng)檢索，梳理出圍繞達(dá)格列凈構(gòu)建的包含26件中國專利的專利保護(hù)體系，包括
? 核心層防守（基礎(chǔ)化合物與工藝壁壘）
-化合物專利：（CN100534997C（申請?zhí)朇N03811353.8）及其分案）以苯基葡萄糖苷化合物結(jié)構(gòu)為核心，和多個分案申請形成交叉保護(hù)，覆蓋達(dá)格列凈分子實(shí)體及其制備中間體，形成仿制藥研發(fā)的“硬門檻”。
-制備方法專利（CN100391963C（申請?zhí)朇N200380110040.1）及其分案）全面保護(hù)包括達(dá)格列凈在內(nèi)的多種SGLT2抑制劑的合成路線，通過乙酰基保護(hù)策略，提供一種高純度和高收率的制備方法。通過分案申請覆蓋關(guān)鍵工藝的中間體制備方法，形成多層次保護(hù)。
? 中間層加固（晶型和制劑專利）
-晶型專利（CN101479287B (申請?zhí)朇N200780024135.X)和CN101468976B（申請?zhí)朇N200710300419.9）及分案），開發(fā)達(dá)格列凈不同種類的溶劑合物晶體，創(chuàng)新性的選擇S構(gòu)型的丙二醇與達(dá)格列凈形成溶劑合物晶體，得到工業(yè)上適合制劑的穩(wěn)定晶型，解決了達(dá)格列凈本身不易結(jié)晶的問題。通過分案申請保護(hù)除丙二醇溶劑合物外，其他新型達(dá)格列凈溶劑合物，以全面構(gòu)筑專利保護(hù)壁壘，避免選擇其他種類溶劑合物進(jìn)行規(guī)避設(shè)計(jì)。
-速釋制劑（CN104382859B（申請?zhí)朇N200880016902.7）及其分案），以達(dá)格列凈S丙二醇溶劑合物作為藥物制劑的核心成分，得到藥效穩(wěn)定的口服劑型。這也是目前全球唯一的以丙二醇溶劑合物作為活性成分的制劑組合物。這一創(chuàng)新解決了達(dá)格列凈本身制劑難的技術(shù)問題，從而獲得了穩(wěn)定有效的口服制劑。這些制劑專利與晶型專利一起成為仿制藥為確保藥效一致性而難以規(guī)避的核心專利。
? 外圍層延展（適應(yīng)癥專利）
-12件醫(yī)藥用途專利覆蓋心力衰竭、慢性腎病、高尿酸癥、糖尿病的預(yù)防等不同適應(yīng)癥，形成發(fā)現(xiàn)新藍(lán)海即構(gòu)筑專利保護(hù)的閉環(huán)。
這種“基礎(chǔ)保護(hù)+技術(shù)阻斷+市場延伸”的三層架構(gòu)，為產(chǎn)品構(gòu)建了360度保護(hù)體系。

從達(dá)格列凈案例看完善的專利布局對產(chǎn)品競爭優(yōu)勢的保護(hù)
達(dá)格列凈通過核心層專利（化合物與制備方法）構(gòu)筑基礎(chǔ)壁壘，外圍層專利（晶型、制劑、適應(yīng)癥）則形成延伸防御，在技術(shù)上和法律上，為仿制藥的生產(chǎn)設(shè)置了多重障礙。
? 技術(shù)規(guī)避的高門檻
達(dá)格列凈的晶型與制劑專利，直接抬高了仿制藥的研發(fā)門檻。以晶型專利為例，達(dá)格列凈的簡單晶型并非很容易制備，仿制藥企若想繞過原研保護(hù)，需投入數(shù)年時間開發(fā)替代晶型，但新晶型的開發(fā)具有極大的不可預(yù)期性，且可能因穩(wěn)定性不足導(dǎo)致生物等效性驗(yàn)證失敗。這種技術(shù)壁壘使得仿制藥研發(fā)周期普遍延長3至5年以上，遠(yuǎn)超化合物專利到期后的空窗期。
? 持續(xù)法律應(yīng)訴壓力
根據(jù)中國藥品專利鏈接制度，仿制藥企在申請藥品上市前，必須選擇“暫緩上市”或者“無效挑戰(zhàn)”的專利聲明，迫使競爭對手陷入“聲明-訴訟-無效挑戰(zhàn)”的循環(huán)，有效延緩市場競爭。2024年數(shù)據(jù)顯示，針對達(dá)格列凈的34次專利無效請求中，僅1項(xiàng)用途專利被推翻，核心專利維持率超過80%。而仿制藥企因挑戰(zhàn)制劑專利失敗，不僅承擔(dān)高額訴訟費(fèi)用，上市計(jì)劃也可能推遲。
? 市場獨(dú)占期的延續(xù)
通過“專利接力”，達(dá)格列凈的市場獨(dú)占期從2023年延長至2028年。化合物專利到期后，晶型與制劑專利形成第二道防線，而慢性腎病等新適應(yīng)癥的專利則進(jìn)一步延長保護(hù)期。這一策略的成效直接體現(xiàn)在銷售數(shù)據(jù)上，即便面臨仿制藥沖擊，達(dá)格列凈2023年仍以35億元銷售額穩(wěn)居市場榜首，印證了完善的戰(zhàn)略性專利布局對達(dá)格列凈市場獨(dú)占期的強(qiáng)效延續(xù)。
醫(yī)藥行業(yè)啟示
達(dá)格列凈在中國市場的成功，揭示了跨國藥企如何通過系統(tǒng)性專利布局與法律策略應(yīng)對仿制競爭。面對核心化合物專利即將到期的風(fēng)險，企業(yè)通過分層布局、法律攻防與政策協(xié)同，將產(chǎn)品獨(dú)占期延長至2028年，為創(chuàng)新藥企提供了可復(fù)制的戰(zhàn)略樣本。
同時，達(dá)格列凈的專利布局案例標(biāo)志著中國醫(yī)藥市場已進(jìn)入“創(chuàng)新質(zhì)量競爭”與“專利布局博弈”并行的階段。對中國本地藥企而言，需要突破“規(guī)避專利”的被動思維，轉(zhuǎn)向“創(chuàng)新專利”的主動布局，在新產(chǎn)品研發(fā)立項(xiàng)階段，即規(guī)劃化合物、晶型、劑型、適應(yīng)癥的“四維保護(hù)體系”，并且建立“研發(fā)-專利-市場”的聯(lián)動機(jī)制，將專利布局深度嵌入產(chǎn)品生命周期管理，才能真正實(shí)現(xiàn)從“技術(shù)跟隨者”到“規(guī)則制定者”的躍遷。
盡管該公司近期處于各種風(fēng)波之中，但本文僅從專利策略角度，辯證探討其就該款藥物的布局和安排，不涉及其他因素。
來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：李宓 路暢 路盛律師事務(wù)所