作者｜Bio-three

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌的一種亞型，約占所有肺癌的15%，其特點(diǎn)是異常高的增殖率、強(qiáng)烈的早期轉(zhuǎn)移傾向和預(yù)后不良，容易轉(zhuǎn)移到多個(gè)器官和淋巴結(jié)。大約 70-80%的SCLC 患者在初診時(shí)患有廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC），五年生存期僅為5-10%。

小細(xì)胞肺癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)（再鼎官網(wǎng)）

2019年之前，小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域20多年可謂都沒有顯著的治療進(jìn)展，直到PD-1/L1抗體藥物出現(xiàn)才改變了格局。具體來看，此前局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC）標(biāo)準(zhǔn)療法為，依托泊苷+順鉑化療+同步胸部放療，2024年FDA首次批準(zhǔn)了PD-L1單抗Durvalumab在同步放化療后的鞏固治療方案。

小細(xì)胞肺癌疾病進(jìn)展?fàn)顩r（再鼎官網(wǎng)）

廣泛期一線治療方面，標(biāo)準(zhǔn)療法一度從最早的順鉑+依托鉑苷，過渡到卡鉑+依托鉑苷，直到2019年多個(gè)PD-1/L1抗體藥物相繼在此領(lǐng)域取得突破，將一線中位PFS提升到5.1~6.9個(gè)月，中位OS提升到12.3~19.3個(gè)月，突破顯著。

二線治療方面，此前的拓?fù)涮婵祪H能讓不足30%的患者獲益，中位OS僅為8個(gè)月作用，同時(shí)耐受性差存在較強(qiáng)的血液毒性。近年來批準(zhǔn)的lurbinectedin和tarlatamab（DLL-3/CD3雙抗）則將二線治療的響應(yīng)率提高到40%，中位生存期提高到10.8~15.2個(gè)月。

當(dāng)前小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法格局（修改于Amgen官網(wǎng)）

雖然以上新型療法取得了一定的突破，然而廣泛期小細(xì)胞肺癌2年生存率仍然為14%~22%，存在大量未滿足的臨床需求。在這種情況下，B7H3、DLL-3和TROP2等多個(gè)靶點(diǎn)的ADC藥物和CD3雙抗新型療法層出不窮，相關(guān)療法均公布了初步的數(shù)據(jù)，本文簡要梳理相關(guān)療法的進(jìn)展。

目前針對(duì)小細(xì)胞肺癌開發(fā)的相關(guān)ADC藥物靶點(diǎn)（Discover Oncology （2024） 15:327）

靶點(diǎn)機(jī)制上看，DLL3（Delta-like protein 3）作為Notch受體家族的非典型配體，能夠抑制SCLC中的Notch信號(hào)通路，導(dǎo)致靶基因HES1和HEY1的下調(diào)，從而促進(jìn)SCLC細(xì)胞的生長，并增強(qiáng)其遷移和侵襲能力。DLL3在超過80%的SCLC腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，但在正常成人組織中幾乎無法檢測到其表達(dá)，因此成為最理想的SCLC的ADC藥物開發(fā)靶點(diǎn)，多年來多個(gè)藥物均在進(jìn)行探索。

B7-H3是B7家族中新近發(fā)現(xiàn)的一種免疫調(diào)節(jié)蛋白，其在正常組織中的表達(dá)顯著低于相應(yīng)癌組織，在SCLC的組織樣本中B7-H3的表達(dá)水平高達(dá)64.9%。同時(shí)，SCLC表現(xiàn)出相對(duì)較低的T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤，高水平的B7-H3表達(dá)可能介導(dǎo)了SCLC的免疫逃逸，基于此，B7-H3被認(rèn)為是SCLC領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)。

其它，TROP2（滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2）是一種跨膜糖蛋白，可以抑制IGF/IGF-1R信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞增殖，還能通過介導(dǎo)多條信號(hào)通路影響細(xì)胞的遷移和侵襲能力，另外，TROP2還可能參與細(xì)胞間黏附與腫瘤脫落，并與腫瘤微環(huán)境相互作用，在包括小細(xì)胞肺癌等多個(gè)癌種均有高表達(dá)。

截止到目前，共有5款新型B7H3 ADC藥物公布初步臨床數(shù)據(jù)，其中3款已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。2款DLL3/CD3雙抗藥物公布臨床數(shù)據(jù)，1款已經(jīng)獲批上市。此外，還有2款新型DLL3 ADC藥物和TROP2 ADC藥物分別公布初步臨床數(shù)據(jù)。

開發(fā)進(jìn)度來看，B7H3 ADC和DLL3/CD3雙抗進(jìn)度更快，DLL3 ADC由于此前Abbvie的重磅產(chǎn)品Rova-T慘遭失敗，相關(guān)下一代產(chǎn)品的開發(fā)更為謹(jǐn)慎，和TROP2 ADC一樣都是產(chǎn)生探索結(jié)果。

從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)上，兩款DLL-3的CD3雙抗都是非對(duì)稱的帶有Fc的結(jié)構(gòu)形式，兩款下一代DLL3 ADC都采用了拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑毒素，DAR8均為8。五款B7H3的ADC同樣都采用了，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑毒素和蛋白酶水解的連接子，DAR值上稍有不同，四款采用DAR4，兩款分別采用DAR6和DAR8。兩款TROP2 ADC也均采用異構(gòu)酶抑制劑毒素，兩款在連接子技術(shù)上有所差異。

目前已產(chǎn)生數(shù)據(jù)并仍在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的小細(xì)胞肺癌下一代抗體藥物療法（藥企官網(wǎng)）

從初步的客觀響應(yīng)率ORR和疾病控制率DCR的數(shù)據(jù)，比較來看，其中兩款DLL3的ADC顯得更高一些，DLL3客觀響應(yīng)率高達(dá)70%以上。但是值得注意的是，再鼎醫(yī)藥和恒瑞醫(yī)藥的兩款藥物病患數(shù)據(jù)更少，而且還包含多個(gè)未確認(rèn)響應(yīng)數(shù)據(jù)。B7H3 ADC的客觀響應(yīng)率次之，多款藥物在54.8%-66.8%之間，但明慧的MHB088C甚至在三個(gè)SCLC患者中產(chǎn)生了100%的響應(yīng)率。整體而言，這幾款B7H3的ADC藥物響應(yīng)率差異一方面和藥物設(shè)計(jì)有關(guān)，也和患者前線治療線數(shù)和腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān)。DLL3/CD3雙抗和TROP2 ADC的響應(yīng)率更低一些，為26.0%~41.9%。

生存期的數(shù)據(jù)方面，B7H3 ADC相關(guān)藥物的PFS更高，達(dá)到了5.5~6.2個(gè)月，這也是二線小細(xì)胞肺癌藥物最高的PFS數(shù)據(jù)。目前只有翰森和第一三共的產(chǎn)品產(chǎn)生了OS數(shù)據(jù)，分別為9.8個(gè)月和11.8個(gè)月，初步來看這些PFS轉(zhuǎn)化的OS并不顯著，反而要低于DLL3/CD3雙抗和TROP2 ADC藥物的OS。

因此，從目前初步產(chǎn)生的數(shù)據(jù)來看，ADC藥物比CD3雙抗的客觀響應(yīng)率要高，同時(shí)這些高的客觀響應(yīng)率在B7H3 ADC中轉(zhuǎn)化出更高的PFS數(shù)據(jù)。OS數(shù)據(jù)的相關(guān)性并不大，DLL3/CD3雙抗在所有藥物中表現(xiàn)出更好的生存期數(shù)據(jù)，反映了免疫治療在患者生存期中的長尾效應(yīng)。同時(shí)Gilead的TROP2 ADC的OS數(shù)據(jù)甚至高于B7H3 ADC，這也值得關(guān)注。整體來看，二線小細(xì)胞肺癌患者的OS關(guān)聯(lián)性比較多，和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和患者狀態(tài)均有關(guān)系，期待后續(xù)更多數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。

小細(xì)胞肺癌下一代抗體相關(guān)藥物療法臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（2024 WCLC、2024 ESMO）

整體來看，幾個(gè)靶向的相關(guān)藥物目前在二線小細(xì)胞肺癌中展現(xiàn)了差異化的有效性數(shù)據(jù)，未來值得期待，一方面隨著更多三期臨床生存期的數(shù)據(jù)產(chǎn)生，產(chǎn)品格局將更加清晰。另一方面，這些靶點(diǎn)也不存在互斥效應(yīng)，相關(guān)靶點(diǎn)的同類型進(jìn)行聯(lián)合治療，同時(shí)如英諾湖醫(yī)藥還布局了DLL3/B7H3雙抗ADC藥物ILB-3103。

另外同靶點(diǎn)或不同的靶點(diǎn)的不同類型也可以進(jìn)行聯(lián)合治療，結(jié)合ADC和PD-1/L1單抗或雙抗、以及TCE藥物在響應(yīng)率和生產(chǎn)期方面的優(yōu)勢(shì)，目前映恩生物開發(fā)了PD-L1/B7H3的雙抗ADC，默沙東也已經(jīng)啟動(dòng)了DLL3/CD3和B7H3 ADC的聯(lián)用治療，未來值得期待。

市場前景方面，小細(xì)胞肺癌的一線治療為PD-1/L1藥物為主，目前沒有單獨(dú)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前整體市場或達(dá)到40億美金左右。同時(shí)隨著lurbinectedin和tarlatamab兩款二線治療藥物的批準(zhǔn)，相關(guān)格局也進(jìn)一步清晰。其中，lurbinectedin的年銷售額已經(jīng)穩(wěn)步提升到3億美金以上，tarlatamab上市首年即超過億元美金銷售額，未來都值得期待。到2030年全球小細(xì)胞肺癌治療藥物市場或超過百億美金。

lurbinectedin和tarlatamab產(chǎn)品銷售額（Jazz及Amgen公司官網(wǎng)）

B7H3、DLL-3和TROP2等多個(gè)靶點(diǎn)的下一代抗體藥物雖然取得突破和進(jìn)展，但是治療格局仍處于早期，同時(shí)相關(guān)靶點(diǎn)的表達(dá)和療效之間的關(guān)聯(lián)性還未明確。除了靶點(diǎn)之間的競爭，也有雙抗或ADC不同類型藥物之間的競爭。特別是這些藥物顯示出的不良反應(yīng)和毒性也值得關(guān)注，期待更安全有效的藥物能夠小細(xì)胞肺癌患者帶來福音，同時(shí)也取得商業(yè)上的成功。

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