疫苗在公共衛生領域至關重要，能夠產生記憶 T 細胞、B 細胞以及產生抗體的漿細胞。佐劑是疫苗中的關鍵成分，但其作用機制尚未完全明晰。

近日，麻省理工學院Darrell J. Irvine通訊在Science immunology發表綜述“Linking vaccine adjuvant mechanisms of action to function”，著重闡釋了亞單位蛋白 /多糖疫苗和 mRNA 疫苗中佐劑的作用機制，探究了它們對免疫反應的影響，并明確了未來研究的方向。

臨床或臨床前使用的佐劑成分多樣。儲庫型佐劑，如鋁鹽，能夠緩慢釋放抗原，將免疫細胞募集到注射部位，并增強抗原呈遞細胞（APC）對抗原的攝取。例如，明礬廣泛應用于甲型肝炎、乙型肝炎和人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗中。乳液，如基于角鯊烯的水包油乳液，可在注射部位和引流淋巴結促進天然免疫激活，增強免疫細胞募集和抗原攝取。流感疫苗中的 MF59 就是一個典型例子。皂苷提取自智利皂皮樹，能夠激活炎性小體、增強抗原呈遞并增加淋巴流量。它們被用于如針對 COVID-19 的 Matrix-M 疫苗中。損傷相關分子模式（DAMP）或病原體相關分子模式（PAMP）激動劑，如 Toll 樣受體（TLR）激動劑，可激活模式識別受體，引發炎癥信號級聯反應。其中一些，如某些聯合佐劑中的單磷酰脂質 A（MPLA），已投入使用。聯合佐劑結合了多種成分，可產生協同效應。例如，含有皂苷和 MPL 脂質體的 AS01b，被用于帶狀皰疹和瘧疾疫苗中。

臨床試驗清晰地展示了佐劑在塑造免疫反應中的重要作用。不同佐劑對抗體反應的廣度、抗體滴度的持久性以及記憶 B 細胞和 T 細胞反應的誘導會產生不同影響。例如，與不同佐劑結合的 HIV gp120 免疫原表明，攜帶胞壁酰二肽的水包油乳液相較于明礬，能夠增加抗體識別的抗原表位廣度以及抗體滴度的持久性。

在注射部位，佐劑調節免疫細胞募集和抗原留存。它們刺激局部天然免疫細胞或基質細胞釋放細胞因子和趨化因子，在 24 小時內募集如中性粒細胞、單核細胞和髓系樹突狀細胞（DC）等天然免疫細胞，并促進 APC 激活。佐劑還能減緩抗原從注射部位的清除，這對初次免疫反應有益。延長抗原的可利用時間可以增強小鼠和非人靈長類動物的生發中心（GC）和 T 濾泡輔助細胞（TFH）反應，提高抗體滴度，并拓寬體液免疫反應。

佐劑促進抗原向淋巴器官的運輸。它們可以調節免疫細胞介導的抗原向引流淋巴結（dLN）的運輸，并直接影響引流淋巴中抗原的轉運。例如，納米顆粒佐劑可以將抗原攜帶至 dLN，而基于皂苷的佐劑能夠增加淋巴引流。此外，佐劑影響抗原進入淋巴結實質及其被駐留細胞捕獲的過程。一些佐劑可以通過作用于竇壁巨噬細胞或促進免疫復合物的形成，促進抗原在淋巴結中的留存。

佐劑激活天然免疫系統并將免疫細胞募集到淋巴結。它們在 dLN 中誘導細胞因子和趨化因子的產生，導致淋巴結腫大以及天然免疫細胞和適應性免疫細胞的募集。這種激活還能使 APC 啟動，上調主要組織相容性復合體（MHC）和共刺激受體，以便進行抗原呈遞。一些佐劑可以直接影響抗原呈遞和淋巴細胞效應分化。例如，某些佐劑促進細胞外抗原在 I 類 MHC 上的交叉呈遞，這對CD8 T 細胞反應很重要。佐劑也可以影響 CD4 T 細胞的激活和分化。

越來越多的證據表明，佐劑可以對天然免疫進行編程。像卡介苗（BCG）這樣的疫苗可以提供異源保護，靶向模式識別受體（PRR）的佐劑可能通過誘導訓練免疫來增強疫苗的免疫原性。例如，TLR 激動劑可以在髓系細胞中誘導持久的重編程，使得在再次遇到病原體時產生更強的免疫反應。

mRNA 疫苗，尤其是由脂質納米顆粒（LNP）遞送的 mRNA 疫苗，展現出了巨大的潛力。LNP 不僅可以保護 mRNA 并促進其細胞攝取，還具有佐劑活性。在臨床前模型中，它們可以促進強大的 TFH和 GC B 細胞發育。在人體中，mRNA 疫苗在加強免疫后可以誘導更強的天然免疫反應。然而，由于其炎癥特性，LNP 也存在劑量限制性毒性。盡管人們正在研究 LNP 炎癥效應的機制，但在調節其佐劑活性方面仍有許多探索空間。此外，mRNA 疫苗本身可以編碼分子佐劑，為疫苗設計提供了新的機遇。

用于臨床監測人體對疫苗免疫反應的新方法，如細針穿刺和呼吸道采樣，可能會為疫苗免疫反應提供更多見解。然而，佐劑開發仍面臨諸多挑戰。佐劑促進疫苗持久性的潛在機制尚不清楚。一些源自天然產物的佐劑全球供應有限，這也是一個問題。對于 mRNA 疫苗而言，將 LNP 的遞送功能與其炎癥活性分離，以及提高保護性抗體反應的持久性，是未來研究的重要方向。備受關注的黏膜疫苗在開發安全有效的黏膜佐劑方面也面臨挑戰?？傮w而言，更好地理解佐劑在細胞和分子水平的作用機制，對于開發更有效的疫苗至關重要。

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撰寫| 藥時空

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice