關鍵詞：直腸癌 晚期 肺轉移

病例討論時間：2025-03-05

匯報者：黎煥君 東莞市人民醫(yī)院

MDT討論專家：中山大學腫瘤防治中心MDT團隊（影像科-蔡培強、病理科-奚少彥、內科-魯運新、放療科-常暉）

一、病例介紹

患者基本情況

患者：男性，50歲

現(xiàn)病史：患者因“反復便血”于2022年4月入住東莞市人民醫(yī)院普濟肛腸科。

體格檢查：無特殊。

既往史：既往丙肝病毒攜帶

家族史：無特殊

治療經過

2022-4 MRI：直腸下段腸壁增厚并腫塊隆起，考慮腸癌，伴直腸周圍系膜稍模糊，直腸周圍、骶前間隙、直腸上靜脈周圍多發(fā)淋巴結增大。

2022-4-1 內鏡：

患者于202年4月到中山大學附屬腫瘤醫(yī)院就診，基因檢測結果為NRAS、PIK3CA突變。

初步診斷：1、（下段）直腸中分化腺癌NRAS突變，BRAF、HER-2陰性，MSS cT3N+M0 III期；2、丙肝

一線治療

患者在中山大學附屬腫瘤醫(yī)院于2022年4月開始行4程XELOX方案新輔助化療及于2022-5-7行盆腔VMAT放療，劑量：PTV-GTV 50Gy/25Fx，PTV45GY/25fx。

2022-8中山大學附屬腫瘤醫(yī)院CT：提示肺結節(jié)增大、增多。

MDT建議患者更換二線方案化療+靶向藥物治療，患者拒絕二線治療，再次返回東莞市人民醫(yī)院肛腸科，于2022-9行腹腔鏡超低位直腸癌括約肌間切除術（ISR）+回腸造瘺術。

病理：1、（直腸）中分化腺癌（潰瘍型），癌組織穿透肌層浸潤至周圍脂肪組織。腫瘤出芽：1級，神經見癌侵犯，脈管內未見癌栓。送檢腸管兩端外科手術切緣，環(huán)周圍切緣未見癌累及。腸周淋巴結未見癌轉移（0/4），另見腫瘤結節(jié)1枚。新輔助治療后病理學評估：2級（部分反應，殘余癌細胞伴顯著腫瘤退縮）。ypT3N1Mx。

二線治療

術后傷口恢復一般（術后2-3月都在門診處理瘺口問題），于2022-12-13復查胸部CT提示肺轉移瘤較前增大，考慮腫瘤進展，有姑息治療指征。排除禁忌癥，2022-12-15至2023-6-16行12程“貝伐珠單抗375mg”+FOLFIRI“伊立替康320mg+亞葉酸鈣500mg+氟尿嘧啶0.5g 1v,4.5g civ48小時”化療，最大療效：SD。

2023-6-30、7-21、8-12行3程“貝伐珠單抗570mg+卡培他濱3.5/天*14天”維持靶向+化療，2023-8復查CT評估：PD。

三線治療

2023-9-5行患者要求行肺腫瘤穿刺活檢，同時CT提示肺轉移性灶進展。于2023-9-21至2024-3-20行9程信迪利單抗200mg+呋喹替尼3mgd1-14靶向免疫治療，最大療效為SD。

四線治療

2024年4月復查CT提示腫瘤進展，于2024-4-11至2024-9-07行11程貝伐珠單抗+自備曲氟尿苷替匹嘧啶靶向化療，最大療效：SD。每3個月復查一次CT。

五線治療

2024年9月份患者左側肩部疼痛，復查CT示疾病進展。于2024-9開始行肩胛骨處放療：6-MV-X線，調強放療，每日1次，共放療10次 3Gy每次。2024-9-25、10-20予更換治療方案治療2程:信迪利單抗200mg+貝伐珠單抗580mg+西達本胺30mg 每周二次。

六線治療

2024-11-13完善CT復查，（肺、肝、肩胛骨處腫物）均腫瘤進展，療效評價PD，于2024-11-13行貝伐珠單+伊立替康0.34g+雷替曲塞3.8g方案治療2程，效果不佳。

接下來使用了一個療程的貝伐珠單抗+奧沙利鉑+5-FU方案，但患者療效并不理想，肝功能不佳，出現(xiàn)黃疸，膽紅素約為40-50μmol/L，此時主治醫(yī)生認為患者再做治療意義不大，因此后續(xù)未進行治療，目前正在療養(yǎng)。

治療小結

二、病例討論

問題 1：請談談對這個患者治療過程的體會及后續(xù)治療的建議。

中山大學腫瘤防治中心-影像科-蔡培強：

一般來說，在初診時我們通常使用T2序列成像，特別是高分辨率的T2序列。雖然目前提供的初始影像（2022-4 MRI）圖片數(shù)量較少，且都是增強掃描圖像，但仍然可以進行分析。

從右圖可以看到，腫物位于下段。病變似乎侵犯了管壁的上緣，這個區(qū)域可能存在收縮。但從這張圖像來看，后方暫時沒有受累。左圖顯示應該是有侵犯直腸系膜，所以是T3。總的來說，在淋巴結范圍內沒有發(fā)現(xiàn)明顯異常。

我查看了該患者在我們醫(yī)院的既往檢查記錄。確實發(fā)現(xiàn)直腸系膜里面有不少淋巴結，骶前也有淋巴結，看起來都像是轉移。根據(jù)院內第一次肺部CT檢查結果顯示，好像還沒出現(xiàn)轉移，第二次胸部CT就顯示有小的結節(jié)，但隨后逐漸出現(xiàn)多處肺轉移瘤。這種情況通常需要考慮轉移性病變的可能。

中山大學腫瘤防治中心-病理科-奚少彥：

這個病人最初在我們中心進行的病理檢查我沒有看到，但手術后的標本報告非常詳盡，顯示為PT3腫瘤，并且有部分治療反應，但不是病理完全緩解（pCR），也沒有接近緩解，只能評價為治療有效，但腫瘤縮小的程度不夠理想。手術過程中進行了四個淋巴結的清掃，雖然未發(fā)現(xiàn)癌細胞。由于治療前考慮為N+，我們仍需關注這些淋巴結的狀況。即使沒有發(fā)現(xiàn)癌細胞，是否存在治療反應也是需要評估的。如果淋巴結完全沒有治療反應，可能意味著之前的淋巴結清掃不夠徹底。因此，依據(jù)手術切除的標本，考慮病理分期為ypT3N1c。

另外，這個病人存在NRAS突變。在結直腸癌中，KRAS突變更為常見，而NRAS突變相對較少，僅占結直腸癌病例的約3%左右。此外，有限的研究表明，NRAS突變的預后和生物學行為均不如KRAS突變。

從這個患者的情況來看，整體的治療反應和后續(xù)的進展也間接反映了腫瘤的進一步發(fā)展。此外，相關檢測也做得比較全面，包括BRAF、HER2、MSS等。在我們中心的結直腸癌治療中，我們大致也是做這些檢測項目。結果顯示，除了NRAS突變外，其他均為野生型。

中山大學腫瘤防治中心-內科-魯運新：

這個病例的特點是，一名較年輕的男性患者，最初被診斷為局部晚期直腸癌，并接受了新輔助化療。然而，在化療結束后不久，患者出現(xiàn)了肺部轉移。根據(jù)我們醫(yī)院系統(tǒng)顯示，確認了在新輔助放化療后的胸部CT顯示肺部結節(jié)增多增大。由于一線治療失敗，患者轉入二線治療，并在后續(xù)治療中達到約3年的總生存期（OS），這符合晚期直腸癌的平均水平，說明治療是相對規(guī)范和成功的。

在藥物治療方面，患者的二線和三線治療選擇基本符合指南。三線治療中，患者主要以肺部轉移為主，因此選擇了對TKI或TKI聯(lián)合免疫可能更敏感的方案。在三線治療中，TKI加免疫的方案表現(xiàn)出較好的無進展生存期（PFS），達到約7個月，這是患者在二線治療之外最長的PFS記錄，符合其臨床病理特征。然而，隨著病情進展，患者出現(xiàn)了肝臟轉移，對既往治療方案的反應不佳，顯示出對新方案的需求。

針對患者的骨轉移，除了放療，目前難以找到更好的處理辦法。腫瘤的進展直接影響癥狀的加重，因此控制腫瘤進展是關鍵。如果無法控制腫瘤，止痛藥是目前應對骨轉移病灶疼痛的主要手段。

最后，針對T3直腸下段N陽性的直腸癌，治療理念有所更新。越來越多的選擇新輔助放化療，甚至在化療基礎上加免疫治療。內科治療方向上，已達到標準化，唯有在NRAS檢測方面，建議重新穿刺標本進行基因檢測，或者使用液體活檢。如果NRAS為野生型且患者體能良好，伊立替康聯(lián)合愛必妥方案也是可行的選擇。

中山大學腫瘤防治中心-放療科-常暉：

該患者在我院接受新輔助放化療后，復查時發(fā)現(xiàn)病灶有所縮小。由于患者后續(xù)出現(xiàn)多發(fā)轉移，治療以內科為主，放療的應用主要局限于骨轉移的治療。針對骨轉移，患者接受了30 Gy的放療（10次，每次3 Gy）。按照結直腸癌的Alpha/Beta比值換算，等效生物學劑量僅為30多Gy，這是一個相對較低的劑量。

對于病灶局限或癥狀明顯的患者，我們通常會給予更高劑量的放療，類似于原發(fā)病灶的治療方案，劑量可達50 Gy甚至65 Gy。雖然治療部位位于肩胛骨，主要涉及臂叢神經，對總劑量的耐受性較好，但單次大劑量照射可能會增加神經損傷風險。因此，為了達到更好的腫瘤控制和止痛效果，建議適當提高放療劑量。

患者在治療過程中最初主要表現(xiàn)為肺部進展。雖然內科治療規(guī)范，但由于手術后恢復不理想，導致化療延遲了2-3個月。根據(jù)手術后病理顯示TRG2級，提示腫瘤對放射線較為敏感。在這種情況下，如果無法及時開始系統(tǒng)治療，而肺轉移持續(xù)增大，可以考慮通過放療或介入治療進行局部控制，以防止腫瘤負荷增加導致進一步轉移。

此外，患者后期使用了免疫治療。放療領域目前有一個新的理念稱為"遠隔效應"，即通過大劑量照射使腫瘤發(fā)生壞死而非凋亡，快速釋放抗原，從而激活免疫系統(tǒng)，有助于控制其他部位的轉移。雖然這一理念尚未在大規(guī)模臨床研究中得到驗證，但小樣本研究顯示出一定潛力。因此，可以考慮在免疫治療同時或之前，對較大的肺轉移灶使用立體定向放射治療（SBRT），利用遠隔效應可能為患者帶來額外的獲益機會。

問題 2：患者在二、三線治療時都出現(xiàn)過病灶短暫縮小的情況，如果該病例在一線治療時選擇FOLFIRI 方案或者聯(lián)合貝伐珠單抗會不會有更好的效果？

中山大學腫瘤防治中心-內科-魯運新：

我認為這個問題值得探討。目前在國內，我們習慣使用FOLFOX奧沙利鉑作為一線化療藥物。實際上，奧沙利鉑和伊立替康雖然都是化療藥物，但它們的作用機制是不同的。

不同類型的患者對這兩種化療藥物的反應可能會有所不同，這種差異肯定是存在的。但目前還缺乏一個很好的指標來指導我們如何選擇。而且由于我們中心目前的現(xiàn)狀是，很多二線治療都選擇FOLFIRI作為臨床研究的對照組，所以我們的一線治療都主要以常規(guī)奧沙利鉑為主。

之前我們與國外專家交流時了解到，國外更傾向于選擇伊立替康作為主要的一線治療方案。他們認為伊立替康沒有劑量限制性毒性，除了腹瀉的副作用外，不會出現(xiàn)像奧沙利鉑那樣的神經損傷這種劑量限制性毒性。因此，很多患者可以較長時間使用伊立替康，這是我個人的觀點。

三、MDT小結

東莞市人民醫(yī)院-腫瘤內科-劉琦：

這個病例是一位直腸下段患者，病理顯示NRAS突變。治療前分期為T3N0M1，在化療過程中發(fā)現(xiàn)肺部轉移。經過六線治療，患者總生存期達到3年。這個病例引發(fā)了幾個重要的臨床思考：

首要是關于一線治療方案的選擇。如果我們一線不選擇XELOX方案，而是選擇FOLFIRI方案或聯(lián)合靶向治療會不會取得更好的效果。對于體質較好的患者，三藥聯(lián)合方案也是一個可選擇的治療策略。這說明在一線治療方案的選擇上還有優(yōu)化空間，可以考慮FOLFIRI、靶向聯(lián)合治療或三藥化療等方案。

其次，關于肺轉移的處理策略。考慮到患者術后病理顯示對放療反應良好，在發(fā)現(xiàn)肺部轉移灶時，加用立體定向放療（SBRT）可能會取得更好的局部控制效果。從術后病理結果來看，放療在整個治療過程中發(fā)揮了重要作用。因此，如果能夠通過SBRT更好地控制肺部轉移灶，可能會延緩或減輕后續(xù)的肝轉移、骨轉移等進展。

這個病例提示我們在結直腸癌的治療中，需要根據(jù)患者的具體情況，合理選擇和優(yōu)化治療方案，同時也強調了多學科協(xié)作的重要性。通過放療、化療等多種治療手段的合理組合，可以為患者爭取更長的生存期和更好的生活質量。

病例來源：東莞市人民醫(yī)院

編輯：momo

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