改良型新藥是指在已知活性成份（API）的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品。微球制劑改良型新藥是通過優化微球載體技術，改良藥物的釋放特性、提高生物利用度、延長藥效持續時間或增強靶向性的一類新型藥物。

本文基于摩熵咨詢最新發布的《基于劑型改良的復雜注射劑分析-微球篇》研究報告，深入探討了微球制劑改良型新藥的優勢、考量因素，并分析了注射用利培酮微球和注射用羅替高汀微球這兩款主要的藥物，幫助讀者了解微球制劑在現代藥物治療中的應用與發展情況。

一、微球制劑制備改良型新藥的優勢

1. 釋放周期靈活可調：微球制劑可以實現藥物的緩慢釋放和持續作用，從而延長藥物在體內的作用時間，釋放周期靈活可調，從一周至6個月釋放都可實現。

2. 適用范圍廣：無論是小分子藥物，還是多肽，蛋白等大分子藥物，都可以采用微球技術制備長效緩釋制劑；API可以是水溶性差的藥物，也可以是水溶性非常好的藥物。

3. 仿制相比原研難度大：與原研一致的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）不易獲得；微球制劑的表征難度大；PK研究難度大：分段AUC在微球制劑中是常態。

二、微球制劑制備改良型新藥的考量因素

1. 載藥量的限制：微球制劑的載藥量一般在30%以下，一次注射的微球的劑量一般在600mg以內，由于載藥量的限制，因此每日劑量需求較高的產品不適合做成微球。

2. 藥物的半衰期：半衰期太短的藥物，做成微球長效緩釋，可能需要比普通注射液高很多倍的劑量，才能達到普通注射劑的血藥濃度，因此半衰期特別短的藥物不適合。

3. 藥物的作用機制：如瑞林類的GnRH激動劑，其機理是對垂體功能進行先刺激后抑制，從而達到降低性激素分泌的作用，因此前期突釋可以高一些。其他類型的產品，基本上都是要盡量降低前期的突釋。

三、國內微球制劑制備改良型新藥分析

截至2024年10月，國內已獲批的改良型微球制劑共4款，分別為山東綠葉的注射用利培酮微球(Ⅱ)和注射用戈舍瑞林微球、麗珠醫藥的注射用醋酸曲普瑞林微球、綠葉嘉奧制藥的注射用羅替高汀微球，注冊類型均為2.2類。2.2類主要是對已知化合物的給藥途徑、劑型、處方等進行的改良，以改善安全性、有效性或依從性為目標。

數據來源：摩熵醫藥全產業鏈數據庫

1. 注射用利培酮微球（II）分析

山東綠葉的注射用利培酮微球（II）于2021年我國全球首次獲批上市后，在23年1月宣布在FDA成功獲批上市，成為我國首個成功出海的中樞神經系統的自研新藥。該藥主要用于急性和慢性精神分裂癥或作為單藥或作為鋰鹽/丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙引型成人患者的維持治療。

綠葉的利培酮微球改善了原研（恒德）的延緩釋放效應，無需口服用藥補充，具有一定的臨床優勢。通過單次和多次PK研究，證明了與被改良藥物的暴露量相當，通過量效關系分析和群體藥代動力學模擬分析，最終豁免了確證性臨床試驗。

圖片來源：摩熵咨詢《基于劑型改良的復雜注射劑分析-微球篇》

2. 注射用羅替高汀微球分析

注射用羅替高汀微球（金悠平）基于綠葉制藥全球領先的微球技術平臺開發，作為納入優先審評審批程序的品種，已獲得國家藥品監督管理局的上市批準，用于帕金森病的治療。

金悠平是全球首個治療帕金森病的長效緩釋微球制劑，只需每周一次給藥，有效彌補了羅替高汀貼片治療帕金森病的不足（每日需固定時間使用一次、患者易遺忘更換貼片或貼片發生意外脫落、可能發生皮膚過敏反應、由于藥物濃度波動易產生癥狀波動以及不良反應）

金悠平的上市批準基于多項I期臨床試驗和一項III期臨床試驗，試驗結果表明，該產品治療帕金森病安全有效，可全面持續改善帕金森病患者的運動癥狀，繼而提高患者生活質量。

總結來說，金悠平的優勢主要有以下幾點：

（1）7天內可維持穩定的羅替高汀釋放，保持穩定的血藥濃度和連續多日的持續療效，克服了短效多巴胺能藥物產生的非生理性的脈沖式刺激，實現持續性多巴胺能刺激（CDS）。

（2）相較于短效多巴胺能藥物，不良反應更少。

（3）每周給藥一次，可提高患者的依從性，更利于帕金森病患者的長期管理。

（4）可以對中晚期患者運動并發癥起到推遲和治療的作用。

結語

微球制劑改良型新藥的成功開發，不僅提升了藥物治療的精準性和可控性，也為患者帶來了更多的選擇。隨著技術的不斷成熟，這類新藥將更廣泛地應用于多種疾病的治療，特別是在慢性病和癌癥治療領域的潛力巨大。雖然在制備過程中存在諸如載藥量限制和半衰期等挑戰，但隨著研究的深入，微球制劑的優勢將進一步顯現。