【導讀】肺腺癌（LUAD）在放射學上表現為實性下結節（SSNs），這種情況十分普遍。然而，要對實性下結節進行精確的臨床治療，就必須深入了解其腫瘤發生和發展過程。

2025年3月11日，同濟大學醫學院附屬上海肺科醫院的研究團隊在期刊《Nature Communications》上發表了題為“Proteogenomic characterization reveals tumorigenesis and progression of lung cancer manifested as subsolid nodules”的研究論文。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57364-x

這項研究通過蛋白質基因組學分析揭示了LUAD從AIS到IAC的進化軌跡，強調了膽固醇代謝和ER應激在腫瘤發生和進展中的關鍵作用，并提出了新的生物標志物和治療靶點。

01

研究背景

一些研究描繪了SSN的基因組、免疫和代謝圖譜，并揭示了以SSN為表現形式的肺癌起始和進展軌跡的分子事件；然而，對從腫瘤前病變到浸潤性肺癌的蛋白質組學和翻譯后修飾（PTMs）特征的透徹了解仍未確定。在腫瘤發生和癌癥進展過程中，蛋白質豐度或功能的改變起著關鍵作用，影響著細胞增殖、新陳代謝、免疫反應和機械應力等關鍵生物過程。最近的研究強調了糖基化在癌癥進展中的關鍵作用，它影響細胞-細胞粘附、生長、配體-受體相互作用，并作為重要的生物標志物，為治療干預提供了特定靶點。

02

內質網應激是AIS發展為IAC的一個標志，也是LUAD的一個藥物靶點

研究人員發現，CCF642治療組腫瘤中PERK和ATF4的表達明顯高于對照組。團隊之前采用了患者來源的腫瘤樣細胞簇模型（PTC模型）來評估肺癌的藥物療效，該模型在預測化療效果方面具有很高的準確性。在這項研究中，研究人員生成了17名LUAD患者的PTC來評估CCF642的療效。研究人員觀察到，CCF642能有效抑制PTCs中腫瘤的生長，而且這種作用與濃度有關。此外，CCF642對異種移植的LLC細胞也有類似的抑制作用。

內質網應激是AIS進展為IAC的標志和藥物靶點。

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總結

1. 膽固醇代謝與腫瘤發生：

研究發現膽固醇代謝失調在AIS階段的關鍵參與，膽固醇通過膜生物發生和信號通路調節促進腫瘤細胞增殖；

膽固醇水平升高可能促進腫瘤進展，而膽固醇代謝失調是預防和管理LUAD的潛在治療靶點。

2. 內質網（ER）應激與腫瘤進展：

ER應激在AIS向MIA和IAC的過渡中起關鍵作用，其持續激活賦予惡性細胞更強的致瘤和轉移能力；

ER應激是預測腫瘤進展風險的強大生物標志物，高ER應激的腫瘤更容易快速生長和進展。

3. 蛋白質組學分析與生物標志物：

研究揭示了從AIS到MIA和IAC的差異蛋白、磷酸化酶和糖肽的動態變化模式；

結合臨床和蛋白質基因組學數據可改進評分系統，識別惡性進展高風險的浸潤前結節。

4. 臨床意義與治療策略：

研究結果為個性化治療策略提供了新途徑，強調了膽固醇代謝和ER應激作為潛在的治療靶點；

早期切除亞實性結節（SSN）可防止其進展為侵襲性LUAD。

參考資料：

1.Walter, J. E. et al. New subsolid pulmonary nodules in lung cancer screening: the nelson trial. J. Thorac. Oncol. 13, 1410–1414 (2018).

2.Zhang, Y., Fu, F. & Chen, H. Management of ground-glass opacities in the lung cancer spectrum. Ann. Thorac. Surg. 110, 1796–1804 (2020).

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