T細胞是人體免疫防御的核心力量，專門負責識別和清除病毒等外來威脅。然而，隨著年齡增長，這種抗病毒能力會出現顯著衰退。研究表明，衰老過程會引發免疫系統的一系列改變，直接影響T細胞的功能狀態。深入探究這一機制，不僅能夠闡明老年人易感性增加的生物學基礎，還將為開發新型免疫干預策略提供重要理論依據。

2025年3月6日，復旦大學附屬中山醫院研究團隊在Nature Immunology（自然免疫）（IF=27.7）雜志在線發表了題為A critical role of N4-acetylation of Cytidine in mRNA by NAT10 in T cell expansion and antiviral immunity（NAT10介導mRNA胞苷的N4-乙酰化在T細胞擴增和抗病毒免疫中起著關鍵作用）的研究論文，揭示了NAT10介導的ac4C修飾通過增強Myc mRNA穩定性，促進T細胞增殖, 從而維持其正常的抗病毒功能。此外，研究發現隨著年齡增長，T細胞中的NAT10和MYC水平的降低與抗病毒能力減弱密切相關，提示ac4C修飾可能成為改善老年人群T細胞增殖潛力和抗病毒效能的新靶點，為基于T細胞的免疫治療提供了新的研究方向。

研究發現，在T細胞活化過程中NAT10蛋白水平及其所介導的ac4C修飾水平顯著上調，進一步發現TCR/c-JUN信號通路在NAT10調控中起到了關鍵作用。隨后，研究團隊構建了在T細胞特異性敲除Nat10的基因缺陷小鼠（CKO小鼠），發現CKO小鼠外周T細胞數量顯著減少，且存在明顯的增殖受限及凋亡增加的現象。通過RNA-seq與ac4C-RIP-seq聯合分析，研究人員發現NAT10缺失導致T細胞中Myc mRNA ac4C修飾水平顯著下降，進而加速其降解速率，導致MYC蛋白水平顯著降低。T細胞激活大量增殖對機體應對病毒感染至關重要，研究人員進一步構造了淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）急性感染小鼠模型，發現CKO小鼠抗病毒能力存在顯著缺陷，提示NAT10/MYC軸在T細胞抗病毒中發揮重要作用。

此外，基于課題組前期的研究，研究人員還發現T細胞中均存在著年齡相關的NAT10表達差異，衰老人群的T細胞中，NAT10和MYC蛋白水平下降，導致細胞增殖受阻，這在一定程度上加劇了衰老人群的抗病毒能力下降。通過回補MYC能夠一定程度上恢復衰老T細胞的增殖潛力及抗病毒能力，表明NAT10/MYC或可成為調節衰老個體抗病毒能力的新靶點。

示意圖. NAT10介導的ac4C修飾通過穩定Myc mRNA促進T細胞增殖，維持正常的抗病毒功能

武多嬌團隊自2016年起開始從事免疫代謝相關的基礎和臨床研究，聚焦T細胞免疫代謝調控機制及干預靶點的研究；在包括Nature Immunology、Immunity等學術期刊上發表SCI論文70余篇，作為課題負責人獲十余項國自然、省部級等課題資助。復旦大學附屬中山醫院研究生孫璐、上海交通大學附屬新華醫院李曉炎醫生、復旦大學附屬中山醫院徐斐翔醫生為本論文的共同第一作者；復旦大學附屬中山醫院武多嬌研究員為論文的最后通信作者，復旦大學附屬金山醫院程舟禮助理研究員、復旦大學附屬中山醫院宋振舉教授、上海第六人民醫院陸炎研究員為共同通訊作者。

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