近日，高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室/武漢大學生命科學學院藍柯教授研究組在國際學術期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）上發(fā)表題為DR5 is a restriction factor for human herpesviruses的研究論文，揭示了一個人類皰疹病毒新的宿主限制因子DR5。

人類皰疹病毒（Human Herpesviruses, HHVs）是一類具有高度傳染性的雙鏈DNA病毒，能夠引發(fā)多種人類疾病。該病毒家族包含八種結構相似的病毒，可分為a、b、g三個亞科。其中，卡波氏肉瘤相關皰疹病毒（KSHV）屬于g-皰疹病毒亞科，可誘發(fā)卡波氏肉瘤（KS）、原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL）和多中心性Castleman病（MCD）等多種惡性腫瘤。與其它皰疹病毒類似，KSHV具有兩相生命周期，包括潛伏期和裂解復制期。在潛伏期，病毒僅表達少量基因，不產生感染性病毒顆粒；而在裂解復制期，病毒大量表達基因并產生感染性病毒顆粒，同時暴露于宿主抗病毒免疫系統(tǒng)的多種防御機制中，如干擾素信號通路、炎癥小體激活、細胞凋亡、自噬和內質網應激等。

細胞凋亡是宿主抗病毒防御的重要機制，能夠清除被感染的細胞。細胞凋亡主要通過兩種途徑發(fā)生：一種是外源性凋亡途徑，由特定的細胞表面受體（如腫瘤壞死因子受體（TNFR）、Fas配體（FASL）受體和死亡受體與其配體結合觸發(fā)；另一種是內源性凋亡途徑，由B細胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族促凋亡蛋白引起線粒體外膜通透性增加而觸發(fā)。KSHV編碼多種抗凋亡因子（如vBCL-2），通過調控p53誘導的細胞凋亡來抑制宿主細胞的凋亡，但其調控的凋亡途徑主要屬于內源性凋亡途徑。然而，外源性凋亡途徑在KSHV感染中的作用尚未得到充分研究。

該研究發(fā)現死亡受體DR5能夠有效抑制KSHV的裂解復制。進一步研究表明，DR5的抗病毒功能依賴于其誘導的細胞凋亡，且DR5的內化對其誘導的細胞凋亡和抗病毒功能至關重要。此外，研究人員發(fā)現DR5是一個干擾素誘導基因，并在靈長類動物的進化過程中經歷了正向選擇，其中A62位點對DR5的抗病毒功能至關重要，影響了DR5與其配體TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）的結合能力。相反地，KSHV利用自身編碼的E3連接酶K5通過泛素化降解DR5，從而拮抗其抗病毒功能。有趣的是，研究還發(fā)現DR5對其它皰疹病毒，如單純皰疹病毒1型（HSV-1）、單純皰疹病毒2型（HSV-2）和EB病毒（EBV）也具有廣譜抗病毒活性。同時，這些病毒也進化出了相應的拮抗機制，以逃逸DR5介導的抗病毒作用。

總之，該研究首次證實DR5是人類皰疹病毒新的宿主限制因子，能夠抵抗多種皰疹病毒的感染。這一發(fā)現不僅揭示了DR5在抗病毒免疫中的關鍵作用，還為研發(fā)針對皰疹病毒的新型抗病毒療法提供了重要的線索。

武漢大學生命科學學院博士后韓春燕為論文的第一作者，藍柯教授為通訊作者。該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2417372122

來源：病毒學國家重點實驗室

編輯：吃一口小貓