Q：中國驅(qū)動基因陽性非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床診療指南（2025版）

腦轉(zhuǎn)移（brain metastases）已成為非小細胞肺癌（ NSCLC）診療實踐中日益嚴峻的挑戰(zhàn)。盡管存在血腦屏障（blood-brain barrier, BBB），腦仍然是NSCLC常見的轉(zhuǎn)移部位之一。流行病學數(shù)據(jù)顯示，約10%的NSCLC患者在初診時即存在腦轉(zhuǎn)移，而26%-53%的患者在病程中進展為腦轉(zhuǎn)移。

攜帶EGFR突變、ALK重排等驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者，相比驅(qū)動基因陰性患者，表現(xiàn)出更高的腦轉(zhuǎn)移風險和更早的發(fā)病時間。有研究報道， EGFR突變型NSCLC患者的3年累積腦轉(zhuǎn)移率可達29.4%-60.3%；ALK陽性患者從確診到腦轉(zhuǎn)移的中位時間僅為88 天 。

NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的機制尚未完全明確，可能是起始自上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），導致侵襲性增強，經(jīng)血液循環(huán)穿過BBB后，完成顱內(nèi)種植。

全腦放射治療（WBRT）的臨床獲益有限，單純立體定向放射外科（SRS）或WBRT治療腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅為4.6個月，且常伴隨認知功能障礙和生活質(zhì)量下降。

驅(qū)動基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的診斷

驅(qū)動基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的診斷過程主要包括兩個關(guān)鍵部分：明確顱腦轉(zhuǎn)移瘤的存在與來源(依賴MRI等影像學檢查)、以及驅(qū)動基因的分型（依賴組織和體液的分子檢測）。

癥狀體征：NSCLC在腦轉(zhuǎn)移的早期階段往往沒有明顯的癥狀和體征，其癥狀和體征取決于腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和位置，大多為非特異性。

常見癥狀：①頭痛伴隨惡心和噴射性嘔吐，是由于腫瘤生長及其周圍水腫導致的顱內(nèi)壓 增高或直接影響腦脊液（CSF）循環(huán)引起的，頭痛往往呈雙側(cè)彌漫性頭痛，疼痛性質(zhì)往往為鈍痛和跳痛；②顱內(nèi)腫瘤占位病變也可以引起輕偏癱、語言障礙和視野缺損，通常是亞急性和逐漸加重的；③15%-25%的腦轉(zhuǎn)移患者會出現(xiàn)癲癇。

影像診斷

①顱腦MRI常見典型表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI高信號，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, D W I）高信號，明確強化，伴 瘤周水腫，少見表現(xiàn)可以T1W I、T2W I等/低信號、DW I等或低信號，低強化等非典型表現(xiàn)。

②顱腦CT常見表現(xiàn)為低密度或等密度影，增強CT病灶強化明顯。與顱腦MRI增強相比，其對腦轉(zhuǎn)移灶檢出的敏感性較低，特別是對早期、小的轉(zhuǎn)移病灶。顱腦CT有MRI不具備的優(yōu)勢：掃描速度快，對瘤內(nèi)出血及腦疝等顱內(nèi)壓增高急癥的識別更為準確和迅速。

值得注意的是，7%的III期NSCLC患者被MRI診斷腦轉(zhuǎn)移陰性后的1年內(nèi)進展至陽性。因此顱腦MRI增強檢查應(yīng)該是一個動態(tài)過程，特別是對易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的驅(qū)動基因陽性NSCLC患者。

推薦1：顱腦增強MRI檢查是判斷腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移的首選影像檢查（1A）。推薦2：當患者無法行顱腦增強MRI或出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移急癥時，顱腦增強CT可作為替代影像檢查手段（1D）。

PET-CT檢測腦轉(zhuǎn)移敏感性（27.3%）不如MRI，容易漏診，故不建議使用PET-CT/MRI作為NSCLC的腦轉(zhuǎn)移初始診斷方式；即使已完成全身PET-CT/MRI檢查，如不能確定腦轉(zhuǎn)移，仍建議行顱腦薄層增強MRI，以確保未漏診任何潛在的腦轉(zhuǎn)移灶。PET-CT/MRI可鑒別術(shù)后或放療后腫瘤殘存與炎性反應(yīng)；也有助于區(qū)分由放療誘發(fā)的腦損傷與腦轉(zhuǎn)移瘤的“真性進展”，靈敏度為95%，特異度高達100%。

推薦3：對于腦轉(zhuǎn)移高危驅(qū)動基因陽性NSCLC患者，如果全身PET-CT/MRI檢查未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，仍建議行顱腦薄層增強MRI排除（1D）。

系統(tǒng)性回顧研究顯示，約10%的患者在肺部原發(fā)灶中存在EGFR或KRAS，而在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中這些突變可能消失（表現(xiàn)為野生型）。如果治療過程中原發(fā)灶與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶療效不一致，這時可考慮進一步明確顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的基因突變表型。

推薦4：影像學考慮腦轉(zhuǎn)移，且肺部原發(fā)腫瘤明確時，腦組織病理檢查不是肺癌腦轉(zhuǎn)移的必要確診步驟（1D）。推薦5：NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)進行驅(qū)動基因的分子檢測（1A），基于組織、血漿或腦脊液標本檢測的結(jié)果均可指導臨床治療（1D）。

驅(qū)動基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療

NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療可以大致分為神經(jīng)癥狀控制和針對腦轉(zhuǎn)移瘤處理兩部分：前者包括降顱壓、改善水腫、癲癇防治、改善神經(jīng)癥狀等；后者指局部手術(shù)、放療和全身用藥（靶向治療、化療、免疫治療等）。

在無腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的情況下可推遲針對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的放療或手術(shù)干預(yù)，優(yōu)先使用靶向治療的原因：

首先，包括NSCLC在內(nèi)的大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者，直接死因并不是腦轉(zhuǎn)移病灶。

其次，以第三代EGFR-TKIs為代表的新型靶向藥物已經(jīng)被證實其顱內(nèi)活性顯著提升，克服了化療藥物難以穿透BBB的不足。單藥或作為二線聯(lián)合可使EGFR、ALK、RET等陽性的顱內(nèi)病變達到CR，還能同步治療原發(fā)肺部癌變組織，進而使初始顱內(nèi)局部治療的必要性降低，因此有相應(yīng)靶點的患者優(yōu)先采用靶向治療更為合理。

再次，盡管有研究支持NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)先放療（up-front radiotherapy）后貫序使用TKIs（通常為放療后4周）的策略，但應(yīng)該注意到，這些研究多以回顧性研究為主，而非隨機對照研究。進入靶向治療時代后，證據(jù)顯示EGFR-TK Is單藥治療相比放療±化療，顱內(nèi)PFS顯著延長，尤其是存在多個腦轉(zhuǎn)移灶的患者。

EGFRTKIs同步聯(lián)合WBRT或在TKIs治療前使用放療生存獲益并沒有進一步增加。

推薦6：在制定驅(qū)動基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療方案前，推薦進行MDT討論，遵循個體化的原則，兼顧療效、生活質(zhì)量和患者意愿（1D）。推薦7：對于無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，可考慮推遲針對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的放療或手術(shù)干預(yù)，優(yōu)先使用靶向治療（1A）

EGFR突變根據(jù)受體結(jié)構(gòu)不同可以分為四種亞型：經(jīng)典型、T790M型、ex20ins突變、PACC型突變。

基于APPLE等研究結(jié)果：第一代EGFR-TKIs當出現(xiàn)T790M繼發(fā)突變后改換第三代EGFR-TKIs的貫序療法，相比直接使用第三代EGFR-TKIs，OS相似，但貫序治療組顱內(nèi)PFS更高，因此對經(jīng)典型突變患者形成了一線優(yōu)選第三代EGFR-TKIs的治療格局，但第三代EGFR-TKIs之間缺少頭對頭的比較研究。

推薦8：對于EGFR經(jīng)典突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移初始靶向治療，推薦優(yōu)選以下方案：奧希替尼±化療（1B），伏美替尼（1B），貝福替尼（1B），阿美替尼（1B），佐利替尼（2A），埃克替尼（2A）；也可考慮選擇埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼方案（2B）。

推薦9：對于已使用第一、二代EGFR-TKIs的EGFR經(jīng)典突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)T790M突變，推薦更換為顱內(nèi)活性較高的第三代TKIs藥物（1B）。

推薦10：對于已使用EGFR-TKIs的EGFR經(jīng)典突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)繼發(fā)MET擴增相關(guān)耐藥，可考慮聯(lián)合Ib類MET-TKIs（2C）。

推薦11：對靶向治療耐藥的EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可考慮依沃西單抗聯(lián)合化療（2B）。

據(jù)不完全統(tǒng)計，EGFR ex20ins突變至少有122種，具有高度異質(zhì)性，因此單獨使用經(jīng)典的EGFR-TKIs在EGFR ex20ins突變患者中的敏感性不佳（ORR在0%-28%），即便使用了較高劑量；因此，目前基于鉑類化療仍然是EGFR ex20ins突變NSCLC的一線治療方法。

推薦12：對EGFR ex20ins突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的二線靶向治療，推薦舒沃替尼治療（1B）。

推薦13：對EGFR PACC突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的一線靶向治療，可考慮高劑量伏美替尼治療（2C）

克唑替尼相比化療生存期沒有顯著改善，并且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透率較差。

推薦14：對于初治的ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，優(yōu)選洛拉替尼（1B）、阿來替尼（1B）靶向治療，恩沙替尼、布格替尼、塞瑞替尼、依奉阿克、伊魯阿克等均可考慮（2B），克唑替尼僅應(yīng)在其他第二、三代ALK-TKIs不可及的情況下選用（3B）。

推薦15：ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在應(yīng)用克唑替尼耐藥后，如果無基因檢測提示繼發(fā)旁路激活的情況下可改換洛拉替尼（1B）或阿來替尼（2B）。

ROS1和ALK生理作用類似，近一半的氨基酸序列是一致，ATP結(jié)合位點的同源性更是超過了3/4，這種相似性使得部分ALK抑制劑（如克唑替尼）也兼具抑制ROS1的療效。ROS1陽性患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于ALK，但預(yù)后和靶向治療后的療效是相似。

克唑替尼是首個在NSCLC獲批的ROS1-TKIs，奠定了ROS1重排NSCLC患者的治療基石。恩曲替尼（Entrectinib）、瑞普替尼（Repotrectinib）、安奈克替尼（Unecritinib）和他雷替尼（Taletrectinib）對ROS1的選擇性更優(yōu)，表現(xiàn)出更優(yōu)的顱內(nèi)ORR和PFS，并已在中國批準上市。

推薦16：ROS1陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者初始用藥可考慮恩曲替尼（1B）、瑞普替尼（1B）、他雷替尼（1B）或安奈克替尼（1B）；上述藥物如不可及，克唑替尼（2B）可作為替代用藥。

推薦17：對NTRK陽性初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可考慮應(yīng)用恩曲替尼（1B）或拉羅替尼（1B）靶向治療。

RET融合在NSCLC的發(fā)生率不高，32.2%的RET融合NSCLC患者在初診時伴有腦轉(zhuǎn)移，這一比例在我國更高。

推薦18：RET融合陽性的初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，一線全身治療推薦高選擇性RET抑制劑，如塞普替尼（1B）和普拉替尼（2B）。

KRAS G12C突變與其他EGFR等靶向藥物不同，針對KRAS G12C的靶向藥物不是針對酪氨酸激酶的“替尼（-tinib）”而是針對GTP酶的“拉西布（-rasib）”.

我國已有兩款新上市的KR AS G12C抑制劑—氟澤雷塞（Fulzerasib）和格索雷塞（Garsorasib），獲批適應(yīng)證均為KRAS G12C突變晚期NSCLC的二線治療.

近期還有研究提出EGFR與KRAS G12C抑制劑聯(lián)合治療的策略，因為KRAS G12C抑制劑阻斷RAS通路后，可能導致EGFR再激活。KROCUS研究初步結(jié)果顯示：氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗治療基線時有腦轉(zhuǎn)移且KRAS G12C突變陽性的NSCLC患者，總體ORR達到了80%；其中，71.4%的腦轉(zhuǎn)移患者實現(xiàn)了病理緩解。盡管樣本量有限，鑒于目前KRAS G12C突變靶向治療顱內(nèi)ORR和PFS欠佳，這一聯(lián)合療法無疑帶來了新選擇。

推薦19：對KRAS G12C突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，推薦氟澤雷塞（1B）、格索雷塞（1B）二線治療，鼓勵患者進行一線聯(lián)合的臨床研究試驗。

伯瑞替尼是目前唯一具有肺癌及腦膠質(zhì)瘤適應(yīng)證的MET抑制劑。

推薦20：對METex14跳躍突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者一線或二線靶向治療，優(yōu)先選擇有顱內(nèi)活性證據(jù)的Ib類MET抑制劑，如伯瑞替尼、特泊替尼、卡馬替尼、谷美替尼和賽沃替尼（2B）。

NSCLC中，HER2基因異常主要表現(xiàn)為基因擴增/過表達和突變（主要為ex20ins突變）的形式，而后者更為常見。

HER2陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移靶向治療的重點是針對HER2突變（特別是針對20ins或Y VM A插入）。

推薦21：鼓勵HER2突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者參加一線HER2-TKIs臨床研究，二線及后線靶向治療推薦德曲妥珠單抗（1B）或吡咯替尼（2C）。

由于單一使用BRAF抑制劑達拉非尼（Dabrafenib）很容易出現(xiàn)耐藥，通常聯(lián)用MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib），目前這一組合已成為NSCLC BRAF V600突變的標準靶向治療。

推薦22：對BRAF V600突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可考慮達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療（2C）。

推薦23：對于靶向藥物治療后腦轉(zhuǎn)移灶進展且有癥狀的患者，可考慮開顱手術(shù)或者立體定向活檢術(shù)，對腦轉(zhuǎn)移灶進行分子病理學檢測，指導下一步治療（2D）

推薦24：對于無癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，局部放療可以延后；對使用TKIs后出現(xiàn)腦部寡進展或有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，推薦盡早使用局部放療（1A）；放療方式的選擇主要取決于轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量、大小和分布（1A）。

控制腦水腫是肺癌腦轉(zhuǎn)移對癥治療的重點，主要是系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，還可配合抗血管生成藥物及滲透性利尿藥（甘露醇±利尿劑）。糖皮質(zhì)激素（主要為地塞米松）可降低血管通透性，增強BBB的完整性，有助于減輕腦水腫。

若患者有中至重度腦癥狀，如劇烈頭痛、惡心嘔吐或明顯局灶性神經(jīng)功能障礙等，可先給予負荷劑量的地塞米松10 mg，之后以8-16 mg/d起始，可分1-2次給藥。

若患者癥狀較輕，通常不給予負荷劑量，地塞米松起始劑量可2-4 mg/d。由于VEGF在瘤周水腫的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，抗血管生成藥物貝伐珠單抗有助于減輕腦水腫。對于需要長期使用糖皮質(zhì)激素的患者，貝伐珠單抗具有糖皮質(zhì)激素助減作用。

NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中常出現(xiàn)靜脈血栓形成（venous thromboembolism, VTE），且驅(qū)動基因陽性患者的發(fā)生率普遍高于野生型。因此，對血栓高危的驅(qū)動基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移人群應(yīng)加強VTE篩查，必要時可考慮進行抗凝治療。

推薦25：對出現(xiàn)腦水腫或顱內(nèi)高壓的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)及時予以糖皮質(zhì)激素、甘露醇治療，必要時配合抗血管生成藥物及滲透性利尿藥，以減輕顱內(nèi)癥狀（1C）

來源：腫瘤筆記

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