【導讀】癌癥的發展涉及癌細胞及其周圍微環境的共同進化，但人們對物理結構中這種相互作用的動態仍然知之甚少。

2025年3月10日，中國醫學科學院/中國科學院/華中科技大學同濟醫學院的研究團隊在期刊《Cancer Cell》上發表了題為“Single-cell multi-stage spatial evolutional map of esophageal carcinogenesis”的研究論文。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00061-3

這項研究通過空間轉錄組學技術，揭示了ESCC發育的多階段進化圖和關鍵細胞相互作用機制，強調了CAF-Epi生態位在腫瘤微環境重塑和免疫逃避中的重要性，并提出了具有臨床應用潛力的綜合評分系統。

01

研究背景

食管鱗狀細胞癌（ESCC）是進行時空致癌研究的理想模型系統。食管具有特征明顯的空間結構，由分層食管上皮的基底層組成，其中的干細胞可促進上皮更新。在此之上，副基底層和表層由處于不同分化階段的細胞組成，形成鱗狀上皮的外層保護屏障。在上皮之下，成纖維細胞維持細胞外基質（ECM），提供結構支持，并分泌對傷口愈合和免疫細胞招募至關重要的生長因子、細胞因子和趨化因子。ESCC的發展經歷了兩種可識別的癌前病變：低級別和高級別上皮內瘤變（LGIN和HGIN），這兩種病變可通過活檢取樣，從而詳細了解驅動ESCC進展的細胞和分子變化。

02

ESCC和其他SCC上皮和微環境重塑評分的臨床潛力

與早期分期（I期和II期）相比，較高的評分與腫瘤結節-轉移（TNM）晚期分期（III期和IV期）相關。與上皮侵襲性評分（0.747）或CAF評分（0.720）相比，CAF-Epi-Immune評分在預測ESCC患者預后方面顯示出更高的曲線下面積（AUC，0.786）。雖然該評分的AUC值高于TNM（0.786對0.722），但在對數似然比檢驗中，它并沒有提供TNM以外的額外預后價值，這表明它主要指示ESCC的進展。研究人員還評估了該評分對癌癥基因組圖譜（TCGA）數據庫中其他SCC的預后價值，包括HNSC、LUSC和CESC。結果顯示，在HNSC、LUSC和CESC中，得分越高，預后越差。這些發現凸顯了泛SCC中CAF-Epi生態位形成的潛在預后意義。

上皮侵襲性和CAF評分與ESCC進展和泛SCC預后有關。

03

總結

1. JAG1-NOTCH1通路的關鍵作用：

研究發現，JAG1-NOTCH1通路驅動了癌相關成纖維細胞（CAFs）與上皮細胞（Epi）之間的生態位形成，重塑了腫瘤微環境并促進了免疫逃避。

2. ESCC發育的多階段進化圖：

ESCC可能起源于食管上皮祖細胞，其發育涉及4個上皮細胞亞群，分別在不同階段發揮不同作用；

從正常到低級別上皮內瘤變（LGIN），增殖細胞向管腔擴張，保持上皮結構；在高級別上皮內瘤變（HGIN）中，侵襲性細胞突破上皮-基質界面，獲得癌標志，并表現出類似干細胞的去分化特征。

3. 上皮細胞與成纖維細胞的相互作用：

上皮細胞通過JAG1-NOTCH1通路及其下游的CXCL1和CXCL8與成纖維細胞相互作用，激活正常的成纖維細胞（NFs）為CAFs；

CAF-Epi生態位的形成可能促進免疫抑制細胞（如CD4+Tregs和SPP1+巨噬細胞）的分化，并誘導細胞外基質（ECM）重塑，阻礙免疫細胞對腫瘤的攻擊。

4. TP53失活與癌癥相關途徑的級聯效應：
TP53失活及其誘導的基因組改變可能驅動上皮細胞的進化和異常相互作用，影響細胞周期、上皮-間充質轉化（EMT）和致癌轉錄因子等關鍵途徑。

5. CAF-Epi生態位的臨床應用潛力：

當前ESCC及其前體病變的診斷方法存在局限性，無法充分捕捉疾病進展和提供精準預后；

研究提出了綜合CAF-Epi-Immune評分，可作為ESCC進展的指標，并與患者預后相關，強調了將CAF-Epi生態位評估整合到臨床評估中的必要性。

參考資料：

1.Gerstung, M. ? Jolly, C. ? Leshchiner, I. ...

The evolutionary history of 2,658 cancers

Nature. 2020; 578:122-128

2.Heiser, C.N. ? Simmons, A.J. ? Revetta, F. ...

Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors

Cell. 2023; 186:5620-5637.e16

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