你是一個小小的成纖維細胞，每天“醒來”的第一件事就是分裂自己，同時愈合身體中的傷口、調節身體的Y癥反應。而今天，你卻發現……另一個“你”并沒有如約出現。

“原來我也要走向衰老了嗎”你心里想著，同時坐在角落，安安靜靜的等待Y癥因子從你身體中分泌而出，而后由其他細胞過來幫你“善后”。一天、兩天過去，你的身體并沒有像你想的一樣分泌Y癥因子，反而……出奇地變得越來越大？

近期，來自首爾國立大學的科學家們在《Nature》子刊上的一篇研究，揭露了衰老路徑的真相[3]：在周期停滯與分泌SASP之間，細胞的另一個衰老階段—細胞增大，在衰老過程中的作用同樣關鍵。

長期關注派派的讀者們都知道，在觸發衰老程序時，細胞的第一件事就是停滯自己的細胞周期（也即停止細胞分裂）[1]，隨后它們便開始分泌SASP（衰老分泌表型），不僅加劇自身衰老狀態，還會引得周圍的細胞出現異常[2]。

在監測了不同天數衰老細胞的mRNA水平后，科學家們也在上述看似按部就班的“衰老”階段中，意外發現了一個小插曲：從第三天細胞出現周期停滯再到第七天分泌SASP中間的四天，細胞還經歷了一件“胞”生大事——細胞增大。

圖注：在停滯周期再到分泌SASP中間，還夾雜著細胞增大

深入微觀世界，研究人員還發現了一個與之同步增長的結構—肌動蛋白應力纖維（維持細胞形態的重要部分）。似乎……肌動蛋白應力纖維變化與細胞周期、細胞增大、SASP之間，還有著某種緊密的聯系。

為了驗證這種聯系，研究人員使用肌動蛋白聚合抑制劑（LA）破壞肌動蛋白應力纖維，發現LA在減小衰老細胞的個頭的同時還強烈抑制了一些SASP基因的表達，不過，它并未影響到細胞周期停滯。

圖注：隨著衰老細胞應力纖維變化

說明肌動蛋白應力纖維在細胞增大與SASP的調控中起到關鍵作用？還不能妄下定論，畢竟細胞增大的過程中，還會遭受各種機械應力的考驗（比如拉伸、變形等等）[4]，科學家們也是靈光一閃，想到了一個關鍵蛋白——細胞內的機械力感受器YAP。

作為機械應力反應的關鍵調節因子，YAP能通過感受細胞伸展、膜張力等機械信號，影響細胞的增殖、分化和存活。為了驗證YAP在衰老細胞中的功能，科學家們分別進行了過表達與敲除實驗，發現：

圖注：過表達YAP抑制細胞分泌SASP并減少細胞增大

過表達YAP能顯著抑制相關SASP（IL1家族、CXCL家族等）基因的表達，減少細胞增大和肌動蛋白應力纖維的形成。反之降低YAP活性，則會使得細胞增大并形成肌動蛋白應力纖維，顯著增加SASP基因的表達和細胞衰老。

圖注：抑制YAP顯著增加細胞衰老表型

按理說，細胞增大，YAP就該感受到這種變化，然后表達噌噌上漲，幫助細胞恢復活力。而這回在衰老細胞引起的細胞增大現象中，科學家們發現，YAP不但沒有活躍，而是被……狠狠地壓制了？

圖注：衰老細胞中YAP水平降低，磷酸化YAP水平升高

什么情況？鎖定衰老過程、YAP、肌動蛋白細胞骨架組織基因這三個關鍵線索后，科學家們也從茫茫基因海中測序分析，揪出了一個對YAP表達反應最敏感，同時也是細胞骨架重塑（調節肌動蛋白的組織、細胞遷移和細胞形狀）的核心角色——RHOU蛋白。

圖注：RHOU對YAP的表達最為敏感

同樣的敲低、過表達操作，先看看RHOU功能如何：抑制RHOU可以顯著降低SASP相關蛋白（IL1B、IL6、IL8）的表達，但對細胞周期抑制因子（p16、p21）的影響較小。RHOU的敲低則顯著減少了肌動蛋白應力纖維的形成，細胞變小。

圖注：RHOU顯著影響細胞衰老（敲低方面）

反之，過表達RHOU則會增強細胞肌動蛋白應力纖維、細胞體型和SASP的表達。

圖注：RHOU顯著影響細胞衰老（過表達方面）

明確了RHOU在衰老方面的“個人秀”后，再來看看它與YAP的關系，為此，科學家們檢測了敲低、過表達YAP水平后對RHOU表達水平的影響——當YAP被敲低時，RHOU的表達水平顯著增加，而當YAP被過表達時，RHOU的表達則受到抑制。

圖注：敲低、過表達YAP回RHOU的影響

如果說以上發現只是暗示了YAP與RHOU之間的貓膩，那么接下來的研究結果可就要給它倆關系砸下實錘了：同時過表達RHOU與YAP時，YAP……竟無力阻止RHOU過表達所引起的細胞增大、SASP增加等現象。

圖注：同時過表達時，細胞依然出現衰老表型（主要關注黃色與紅色柱子的對比）

換句話說，就算YAP的功能被激活（過表達YAP），但若RHOU的表達水平也很高時，它仍能夠驅動細胞增大、肌動蛋白應力纖維形成和SASP相關基因的表達，這表明RHOU才是更接近上述現象的基因，它位于YAP的下游，受到YAP調控。

明確了YAP調控RHOU關系后，但……單靠一個RHOU就夠了嗎？

雖說敲低YAP在衰老細胞中會增強RHOU的表達，但在正常細胞中，這招似乎沒啥作用。可能RHOU的誘導表達還需要在衰老開始時來點其他的額外正向輸入？

就比如與Y癥信號通路NF-κB有關，SASP的關鍵調節因子——GATA4[5]。

圖注：正常細胞中YAP的缺失并不會增強細胞中RHOU的表達

實驗結果表明，不僅過表達GATA4會增加RHOU的蛋白水平以及一些SASP基因（IL1B、IL6、IL8）的表達，GATA4更是可以直接與RHOU基因的啟動子區域綁定，從而直接調控RHOU的轉錄，影響其表達。

圖注：GATA4也與RHOU有關

看來GATA4和YAP一樣，都是RHOU的上游調節因子，不過既然YAP和GATA4都是RHOU的“上級”，那到底是它們同時調控，還是互有先后？

為了進一步驗證它們之間的關系，研究人員發現，過表達YAP會抑制GATA4的表達。相反，YAP敲低則增加了GATA4的表達，免疫熒光染色則表明，YAP可能通過影響GATA4的核定位和表達來調控其功能，具體表現為衰老細胞中GATA4的核定位減少。

圖注：YAP能調控GATA4

看來一切都明了了，從肌動蛋白到到YAP、GATA4，再到RHOU的調控鏈，這一路可真夠長的……在這里，派派再附上一張圖來給大家一覽“細胞增大”整件事情的全貌：

圖注：細胞增大事件全貌

GATA4通過直接結合RHOU基因的啟動子來調控其表達，而RHOU則是細胞骨架重塑的關鍵調節因子，YAP則通過影響細胞核內的信號傳導，減少GATA4核定位，減少RHOU的表達，從而抑制細胞增大和SASP的形成。

你是不是想說，這東西與我無瓜啊？別急，且先不說人人都會經歷的衰老過程，科學家們還發現，RHOU蛋白在肥胖飲食誘導的衰老脂肪組織中也開始增多，并且 RHOU 表達與人類衰老脂肪組織中的 SASP 表達相關。

圖注：肥胖飲食也會誘導RHOU基因異常，從而引發SASP風險

……看來還是蠻有必要再聊聊有關的抗衰策略，首先自不必說：調整飲食結構，對于肥胖飲食引起的衰老，或許可以試試看富含不飽和脂肪酸、膳食纖維與多酚類天然活性物質的地中海飲食，從而減少內臟脂肪積累，防止出現RHOU表達過多的情況[6]。

其二，根據上述研究，派派也想到一個點，既然細胞增大對細胞周期停滯的影響小，而且調控細胞大小還能衰老分泌的SASP影響，這或許可以作為一種Senomorphics策略[7]，即通過抑制衰老細胞的有害影響而不殺死它們來達到抗衰老的目的。

對此，文中也提到了三個靶點：YAP、GATA4、RHOU，我們可以開發靶向RHOU-YAP軸的小分子藥物，維持YAP的活性，或是抑制、降低GATA4與RHOU基因的表達，達到抗衰效果。

時光派點評

這次對于細胞增大與衰老之間的研究，也讓派派隱隱覺得，人類與衰老之間的博弈，或許已經從清理“僵尸細胞”的治標階段，來到了調控細胞形態的治本階段……或許細胞空間結構的崩壞與重建，才是衰老的真正本質。

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。