3月5日，隆德貝克基金會（Lundbeck Foundation）宣布將2025年大腦獎頒給Michelle Monje和Frank Winkler，以表彰他們揭示神經活動如何導致癌癥在大腦和全身的擴散與生長，并在“癌癥神經科學”領域做出的的開創性貢獻。

腦科學界的諾貝爾獎

由丹麥隆德貝克基金會頒發的“大腦獎”（The Brain Prize）是全球獎金最高的腦科學研究獎項，旨在表彰在腦科學領域取得突破性貢獻的科學家。該獎項覆蓋從基礎神經科學到臨床應用研究的廣泛領域，自2011年設立以來，已有來自9個國家的47名科學家獲此殊榮。

大腦獎的候選科學家僅接受外部提名，不接受個人申請。每年由10位全球頂尖神經科學家組成的評審委員會，從基金會收到的來自世界各地的杰出提名中選出獲獎者。頒獎典禮在哥本哈根舉行，丹麥國王陛下作為獎項贊助人親自出席并為獲獎者頒獎。獲獎科學家不僅獲得象征學術成就的金質獎章，還將分享總額為130萬歐元（約合1000萬丹麥克朗）的獎金。

?圖源：@BrainPrize

2025年大腦獎由兩位杰出的神經腫瘤學專家——斯坦福大學兒科神經腫瘤學教授、霍華德·休斯醫學研究所研究員Michelle Monje，以及海德堡大學實驗神經腫瘤學教授、德國癌癥研究中心團隊負責人Frank Winkler共同分享，以表彰他們在2019年發表的膠質瘤相關突破性研究。

大腦獎評審委員會主席Andreas Meyer-Lindenberg教授闡述了本年度獎項的評選理由：“膠質瘤是最常見的原發性腦腫瘤，極難治愈，快速生長的類型幾乎必然致命。Michelle Monje與Frank Winkler通過獨立研究，從根本上改變了我們對這類神經癌癥生物學的理解。他們發現了膠質瘤細胞與神經元之間廣泛的相互作用，并闡明了其分子和細胞機制。這些相互作用網絡表現出功能性神經回路的特征，包括突觸連接、電化學信號傳遞以及協同活動。這些機制使膠質瘤細胞能夠劫持大腦活動以驅動腫瘤生長、擴散和治療抵抗。調控這些相互作用的策略為開發新型療法開辟了道路。Monje與Winkler共同引領了一場將神經科學融入癌癥研究的范式轉變，形成了如今被稱為‘癌癥神經科學’的領域。兩人既是臨床神經腫瘤學家，也是將基礎研究主動推進至臨床試驗的典范科學家。”

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膠質瘤是什么

神經膠質瘤，簡稱膠質瘤，是起源于神經膠質細胞的原發性腦腫瘤，從流行病學特征來看，膠質瘤約占所有原發性腦腫瘤的30%，其中膠質母細胞瘤在美國的年發病率達3.27/10萬，具有顯著的年齡相關性，確診中位年齡為66歲。其中，預后較好的有異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤，兒童患者則以毛細胞型星形細胞瘤最為常見，這類腫瘤多伴有BRAF基因融合，手術完全切除后五年生存率可達94%以上。

然而，較惡性的膠質瘤死亡率極高，如IDH野生型膠質母細胞瘤，其惡性程度最高，占所有惡性腦腫瘤的半數以上，患者中位生存期僅15個月左右。而患者若罹患高級別膠質瘤，死亡率更高，高級別膠質瘤具有高度侵襲性，可發生于成人和兒童群體，腫瘤細胞常呈浸潤性生長并與正常腦組織交錯，導致手術難以徹底清除。目前醫學界尚無根治手段，即便通過手術聯合放化療等標準方案，成人患者確診后平均生存期僅12至18個月，五年生存率不足10%；兒童患者若罹患腦干膠質瘤，預后更為兇險，多數生存期不足一年。

電離輻射是唯一明確的環境風險因素，兒童時期接受顱腦CT檢查與后續腦腫瘤發生存在劑量效應關系。在遺傳易感性方面，神經纖維瘤病1型、李-佛美尼綜合征等遺傳性疾病患者具有較高的發病風險。目前來看，膠質瘤沒有很好的治療手段。盡管免疫檢查點抑制劑在實體瘤治療中取得突破，但膠質瘤特有的免疫抑制微環境限制了其療效，而嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法和個體化腫瘤疫苗等新型免疫療法正在臨床試驗中探索。

Monje教授和Winkler教授的研究則從一個新的視角看待膠質瘤的形成，即腫瘤通過神經系統傳播并強化自身。這一視角為腫瘤治療和研究提供了新方向，為藥物的開發提供了新靶點。

Michelle Monje教授的研究

Michelle Monje教授是神經科學與腦腫瘤生物學交叉領域的領軍人物。她的實驗室聚焦于神經元與膠質細胞在生理及病理狀態下的動態互相作用，尤其是揭示神經活動對髓鞘可塑性的調控機制：健康狀態下，神經元通過電信號指導少突膠質細胞新生與髓鞘形成，支撐認知功能；而在化療相關腦損傷等疾病中，這一過程的紊亂直接導致認知衰退。

?相關研究：Venkatesh HS, Morishita W, Geraghty AC, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. 2019;573(7775):539-545. doi:10.1038/s41586-019-1563-y

2019年，Monje教授在Nature上發表了《Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits》，在文中描述了其團隊對高級別膠質瘤的研究。研究團隊首先通過單細胞轉錄組分析發現，膠質瘤細胞廣泛表達谷氨酸受體及突觸后結構相關基因，尤其在OPC樣亞群中顯著富集。電子顯微鏡和免疫電鏡技術證實了神經元與膠質瘤細胞之間形成功能性突觸結構。電生理實驗顯示，刺激神經元軸突可誘發膠質瘤細胞的快速AMPA受體依賴性突觸后電流，并通過鈣成像觀察到神經元活動觸發的膠質瘤鈣瞬變。

此外，神經元群體活動引發的細胞外鉀離子濃度升高誘導膠質瘤產生非突觸性鉀電流，且間隙連接介導的腫瘤細胞網絡放大了這種電信號。光遺傳學實驗表明，膠質膜去極化直接促進腫瘤增殖，而阻斷AMPA受體或間隙連接可顯著抑制腫瘤生長并延長生存期。臨床顱內腦電記錄進一步揭示，膠質瘤浸潤區域的皮質神經元呈現異常高興奮性，形成促進腫瘤進展的正反饋循環。

研究結果表明，膠質瘤通過突觸傳遞和電耦合網絡整合到神經回路中，神經元活動通過雙重機制（突觸AMPA受體激活和非突觸鉀電流）誘導膠質瘤去極化，進而驅動其增殖。靶向電化學信號傳導（如AMPAR抑制劑吡侖帕奈，一種抗癲癇藥物，和間隙連接阻斷劑甲氯芬那酸）可有效抑制腫瘤生長。同時，膠質瘤通過增強局部神經元興奮性形成自我強化的惡性循環。

Frank Winkler教授的研究

無獨有偶，就在同一天，Frank Winkler教授也在Nature上發布了題為《Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression》的研究論文。

?相關研究：Venkataramani V, Tanev DI, Strahle C, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression. Nature. 2019;573(7775):532-538. doi:10.1038/s41586-019-1564-x

有趣的是，在當期期刊中，這篇文章結束于538頁，而539頁就是Monje團隊的研究論文。

在Winkler教授的論文中，研究團隊通過多種模型（包括患者來源的異種移植模型、遺傳小鼠模型、人類腫瘤樣本及神經元-膠質瘤共培養體系）結合電子顯微鏡、超分辨率成像和電生理技術，系統分析了神經元與膠質瘤細胞的相互作用。

研究團隊使用電子顯微鏡揭示了神經膠質瘤突觸（NGS）的典型化學突觸結構，包括突觸前囊泡、突觸間隙和突觸后致密區。免疫熒光和單細胞RNA測序證實膠質瘤細胞表達AMPA受體（AMPAR）亞基，且部分亞基（如GluA2）存在RNA編輯異常，可能導致鈣通透性增強。電生理記錄顯示膠質瘤細胞存在自發性突觸后電流（sEPSCs）和慢內向電流（SICs），并通過藥理學實驗驗證了AMPAR的主導作用。鈣成像和光遺傳學刺激表明，神經元活動可觸發膠質瘤網絡的同步鈣信號，而麻醉或AMPAR拮抗劑（如吡侖帕奈）顯著抑制此類信號。基因編輯（如顯性負性GluA2）和體內外功能實驗進一步探究了突觸信號對腫瘤侵襲和增殖的影響。

研究發現，神經元與膠質瘤細胞之間會形成功能性谷氨酸能突觸（NGS），這些突觸通過AMPAR介導鈣內流，驅動腫瘤微管網絡的鈣信號同步化，進而促進腫瘤侵襲和生長。癲癇樣神經活動可增強鈣信號傳遞，而抑制AMPAR或麻醉干預顯著降低腫瘤細胞的運動速度和增殖能力。單細胞轉錄組分析顯示，高連接性的腫瘤細胞亞群（如ApoE陽性簇）高表達AMPAR亞基及突觸相關基因，提示其依賴突觸信號維持惡性表型。此外，Winkler教授的團隊使用了臨床抗癲癇藥物吡侖帕奈，該藥物在動物模型中表現出抑制腫瘤生長的潛力。

互補性研究：珠聯璧合，松竹同青

事實上，在那一期的Nature期刊中，這兩篇論文緊挨著彼此，讀者看完Winkler教授的研究后，就立刻能讀到Monje教授的論文，它們彼此獨立卻又互相論證。這兩個互相獨立的團隊思路驚人的一致：

• 均聚焦于神經元與膠質瘤細胞的直接電化學通信；

• 均強調AMPA受體（AMPAR）在膠質瘤細胞中的關鍵作用，證明其介導的突觸電流促進腫瘤增殖和侵襲；

• 都使用了人源的膠質母細胞瘤（GBM）異種移植模型（PDX），并通過電生理學記錄（如膜片鉗技術）檢測膠質瘤細胞的突觸后電流（EPSCs）和鈣信號；

• 結果均發現膠質瘤細胞表達突觸相關基因（如AMPA受體亞基GluA2），并形成功能性突觸；

• 均觀察到鈣信號在腫瘤網絡中的同步化傳播，與腫瘤侵襲和增殖相關；

• 在治療策略上，兩個團隊又都驗證了AMPA受體拮抗劑（如吡侖帕奈）的抑瘤效果，并提出了神經元活動與腫瘤進展的反饋環路，暗示調控神經興奮性可能成為治療靶點。

不過，兩項研究也拋出了一些不同的論點：

Winkler團隊的研究詳細描述了神經膠質瘤突觸（NGS）的形態學特征，強調鈣瞬變（calcium transients）通過腫瘤微管（TMs）在膠質瘤網絡中的傳播；Monje團隊則擴展至非突觸的電整合機制，結合單細胞轉錄組分析，揭示膠質瘤細胞亞群（如OPC樣細胞）的突觸基因表達特征。

除此之外，Winkler團隊發現麻醉劑（如異氟烷）可抑制鈣信號和腫瘤侵襲，提出術中麻醉可能影響腫瘤生物學；而Monje團隊則通過臨床顱內電圖（ECoG）發現了膠質瘤浸潤腦區的神經元高興奮性，提出了腫瘤與神經活動的雙向調控性。另外，Monje團隊驗證治療方法時額外靶向了間隙連接（如甲氯芬那酸），用以阻斷腫瘤網絡的電耦合。

后來，兩位作者都表達了對這一美妙巧合的欣賞：Winkler表示，當兩個實驗室獨立發現類似的結果時，其可信度要高得多。而Monje補充道，“這正是科學研究應有的美好典范：我們追求真實與實用，而非競爭。”

這正是互補性研究的美妙之處，彼此間交叉論證，互為補益。如果是一個人求索的孤獨旅程，難免心生疑慮：我的方向是否正確？還有哪些可能被我忽略了？又有哪些真相我得以一窺卻未來得及驗證？匆匆走過，往往留下遺憾，只能將未解之謎寄于未來。兩個人的同行卻有不同，一來，有人同行，便篤定了前行的方向；二來，兩雙眼睛，便能洞察更多維度，兩顆頭腦，便能探尋更深未知。科學研究就在這樣的協作同行中，一步步走近真理。誠如古語所云：

莫愁前路無知己，天下誰人不識君！

未來的研究方向

基于這些研究，Winkler和Monje提出了一個新的概念——癌癥神經科學。這一概念的核心理念“腫瘤通過劫持神經系統促進自身進展”，現已從最初的腦腫瘤研究拓展至多種實體瘤，并揭示了神經系統在腫瘤微環境中的廣泛作用。

例如，在胰腺癌中，腫瘤細胞通過分泌神經生長因子吸引交感神經纖維，形成促轉移的神經-腫瘤微環境，這一過程與疼痛和不良預后密切相關；臨床試驗中，β受體阻滯劑通過阻斷腎上腺素能信號，顯示出抑制胰腺癌轉移的潛力。在前列腺癌中，副交感神經釋放的乙酰膽堿通過激活特定受體，驅動腫瘤細胞的去分化和侵襲，而去神經手術在早期臨床嘗試中已觀察到降低復發的效果。乳腺癌和黑色素瘤的研究則進一步表明，感覺神經元釋放的神經肽可直接調控腫瘤增殖與侵襲。這些發現不僅驗證了神經調控機制的普適性，也為跨癌種治療策略提供了理論依據。

跨學科工具的融合，加速了這一領域的突破。光遺傳學和化學遺傳學技術使科學家能夠精準操控特定神經元活動，解析其對腫瘤行為的時空特異性影響；單細胞多組學技術則揭示了腫瘤微環境中神經元、免疫細胞與腫瘤細胞的復雜互作網絡。臨床治療范式隨之革新，例如針對神經信號通路的藥物（如AMPA受體拮抗劑）開始與免疫療法聯用，臨床前研究已顯示協同增效。

生物電子醫學的興起，進一步拓展了干預手段。迷走神經刺激等神經調控技術被探索用于增強化療敏感性；此外，非神經元細胞（如星形膠質細胞）在傳遞鈣信號、放大腫瘤電耦合網絡中的作用，以及神經-免疫交互機制（如交感神經抑制抗腫瘤免疫）的發現，為多靶點干預提供了新方向。

癌癥神經科學的興起，重新定義了癌癥生物學的理論框架。傳統上被視為自主增殖的腫瘤，如今被理解為動態網絡化的“類器官”，其行為深度依賴于神經活動、代謝狀態甚至宿主行為（如壓力反應）。這一認知促使學界將“劫持神經系統”列為腫瘤的核心特征，納入修訂后的腫瘤標志理論。

在技術驅動下，精準干預策略正快速發展。人工智能開始用于解析腫瘤網絡的拓撲結構，例如通過深度學習預測突觸熱點區域，指導局部放療靶向；類器官-神經共培養系統結合3D生物打印技術，實現了高通量藥物篩選。閉環神經調控設備的研發——如可監測腫瘤相關腦電活動并自動反饋電刺激的植入裝置——為實時抑制惡性電信號提供了可能。

臨床轉化方面，生物標志物的開發正在突破。腦脊液中突觸相關蛋白的檢測已用于評估膠質瘤患者對AMPA受體拮抗劑的治療反應，高分辨率神經影像技術則可追蹤腫瘤微管網絡的動態變化。聯合療法設計更趨精細化：術后局部注射緩釋藥物靶向殘余網絡、生酮飲食調控神經代謝以增強放化療敏感性等創新方案已進入臨床試驗。

然而，這一領域仍面臨倫理與技術挑戰。例如，系統性抑制神經信號可能影響認知功能，推動血腦屏障穿透性藥物或局部給藥技術的研發成為當務之急；跨癌種數據的標準化采集與共享機制亟待建立，以支撐比較研究與共性規律的提煉。

未來，癌癥神經科學或將徹底改變腫瘤治療范式——從“殺傷細胞”轉向“癱瘓網絡”。通過解析神經-腫瘤互作的時空規律，結合人工智能與閉環調控技術，最終實現針對個體化神經生態系統的精準干預。這一愿景不僅為膠質瘤等難治性腫瘤帶來希望，也為理解全身性癌癥的演進規律開辟了全新維度。

大腦獎官網：https://https://brainprize.org/

1.Venkatesh HS, Morishita W, Geraghty AC, Monje M, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. 2019;573(7775):539-545. doi:10.1038/s41586-019-1563-y

2.Venkataramani V, Tanev DI, Strahle C, Winkler F, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression. Nature. 2019;573(7775):532-538. doi:10.1038/s41586-019-1564-x

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