導讀

近年來，腫瘤免疫治療的突破讓“免疫檢查點抑制劑”成為公眾關注的焦點。但許多人可能不知道，這些抗體藥物的療效不僅取決于其靶向結合能力，還與一個關鍵結構——Fcγ受體（FcγR）密切相關。

Fc–FcγR相互作用對腫瘤靶向抗體的活性至關重要，如利妥昔單抗、曲妥珠單抗和西妥昔單抗，其中腫瘤細胞的殺傷至少部分是由于這些機制。然而，我們對這些免疫調節抗體的這些相互作用如何增強抗腫瘤免疫的理解仍然知之甚少。因此，進一步了解評估IgG亞類、遺傳多態性的影響，以及這些抗體作用機制的臨床前和臨床研究之間的轉化，有助于我們進一步提高這些治療藥物的療效。

什么是Fcγ受體？

抗體是免疫球蛋白超家族的成員，在結構上由兩個結構域組成：負責抗原識別的結合結構域（Fab）和與Fc受體（FcRs）結合的Fc結構域。Fab包括輕鏈和重鏈的互補決定區（CDR），該互補決定區包含六個決定抗原識別的高可變區。Fc區由重鏈α鏈、δ鏈、ε鏈、γ鏈或μ鏈組成，分別存在于IgA、IgD、IgE、IgG和IgM中，定義了抗體同種型。FcRs有三種類型：I型，包括典型的Fcγ受體；II型，其含有C型凝集素受體如CD209和CD23；以及分別負責維持抗體半衰期和降解的細胞內受體新生Fc受體（FcRn）和TRIM-21。

FcγRs是一個結合單體和免疫復合物IgG的受體家族，可引發激活或抑制功能。這些受體參與驅動抗體效應器功能，包括抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和/或抗體依賴性胞吞噬作用（ADCP）、抗原呈遞以及趨化因子和細胞因子的釋放。

在人和小鼠中，有三個受體家族。其中包括FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32）和FcγRIII（CD16）。小鼠表達這三種受體，以及獨特的高親和力FcγRIV（CD16-2）。FcγRI、FcγRIII和FcγRIV被認為是激活受體，而FcγRII是抑制性的。

人和小鼠FcγRI、FcγRIII和FcγRIV通過一種含有免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）的銜接蛋白，即Fc受體γ鏈（FcRγ）發出信號。人FcγRIIa和FcγRIIc是唯一在胞內尾部含有內源性ITAM的FcγRs，不需要銜接蛋白來發出信號。FcγRIIb通過與免疫復合物結合并通過內源性細胞內免疫受體酪氨酸基抑制基序（ITIM）發出信號，抑制通過激活FcγRs介導的抗體效應器功能。

結構決定命運：FcγR與IgG亞型的選擇

FcγRs根據其結合單體或IgG免疫復合物的能力分為高親和力和低親和力。親和力高于107/M-1的FcγRs?可以結合單體和IgG免疫復合物，被認為是高親和力的；而FcγRs的親和力低于107/M-1只能與IgG免疫復合物結合，被認為是低親和力。人hIgG1、hIgG3和hIgG4與所有FcγRs結合，而hIgG2與除FcγRI和FcγRIIIb外的所有FcγRs結合。小鼠mIgG1僅與mFcγRII和mFcγRIII結合，mIgG2a/c和mIgG2b與所有FcγRs結合，而mIgG3僅與mFcγRI結合。但在體內，這些受體的親和力受到多種變量的影響，如抗體-抗原比率、免疫復合物的大小和受體的位置。

IgG亞類對FcγRs的不同親和力和每個FcγR的細胞表達水平被用于定義引發“弱”或“強”抗體效應功能的可能性，這被稱為激活抑制（A/I）比率。通常，具有hIgG1主鏈的治療性抗體用于激活FcγRs并清除靶細胞。相反，hIgG2和hIgG4抗體用于阻斷受體-配體相互作用，而不參與激活FcγRs，因為它們對FcγRs的親和力相對較低。然而，hIgG2和hIgG4仍然具有結合激活的FcγRs的能力，可能在意想不到的情況下驅動效應器功能。由于FcγRIIa和FcγRIIIa主要在NK細胞、粒細胞和巨噬細胞上表達，它們被認為是人類IgG的主要效應細胞。在小鼠中，當需要抗體效應器功能時使用mIgG2a，而當阻斷靶的生物活性時使用mIgG1。mIgG2a的治療性抗體需要與髓系細胞上的高親和力小鼠FcγRs、mFcγRI和mFcγRIV結合，以清除靶標。

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FcγR的免疫調節作用

1. 調節先天免疫與適應性免疫的橋梁

ADCC與ADCP：NK細胞通過FcγRIIIa識別抗體標記的腫瘤細胞，釋放穿孔素/顆粒酶直接殺傷靶細胞；巨噬細胞則通過吞噬作用清除腫瘤。

抗原呈遞增強：樹突狀細胞通過FcγR捕獲免疫復合物，促進腫瘤抗原交叉呈遞，激活T細胞。

2. 免疫檢查點的“間接調控者”

耗竭抑制性T細胞：抗CTLA-4抗體（如伊匹木單抗）通過FcγR介導的ADCC清除調節性T細胞（Treg），解除免疫抑制。

協同增效：LAG-3或TIGIT抗體單藥效果有限，但與PD-1抗體聯用可通過FcγR依賴的機制增強T細胞活化。

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臨床藥物的精細博弈：Fc工程化策略抗體工程是調節 Fc γ R 結合的強大工具，影響治療性抗體的活性、半衰期和生產制造。 Fc 的點突變和 N297 糖基化位點的修飾已被廣泛用于修飾 IgG 與補體、 FcRn 和 Fc γ Rs 的結合，以影響其作用機制。最常見的突變之一是用于治療性 hIgG4 抗體的 S228P 突變。另一種常見的策略是對 Fc 的 CH2 結構域內連接到 N297 的聚糖進行糖工程改造。

CTLA-4

美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準了兩種CTLA-4抗體，ipilimumab（hIgG1）和tremelimumab（hIgG2）。盡管hIgG1具有比hIgG2更高的親和力，hIgG1和hIgG2都可以參與激活FcγRs，潛在地驅動抗體效應器功能并導致表達CTLA-4的細胞的清除。

PD-1

FDA已經批準了幾種靶向PD-1的抗體，這些抗體使用S228P突變改造的hIgG4亞型阻斷其與PD-L1的相互作用。令人感興趣的是，tislelizumab與其他FDA批準的PD-1抗體不同，因為它在其恒定區經過一系列突變改造，以降低FcγR的結合，有可能防止Fc–FcγR相互作用的有害影響。

PD-L1

目前有三種FDA批準的PD-L1抗體，atezolizumab、durvalumab和avelumab，具有不同的FcγR-結合特性。與具有Fc突變hIgG1亞型的atezolizumab和durvalumab不同，avelumab是一種野生型hIgG1，具有完整的FcγR結合。Avelumab已被證明在參與hFcγRIIIa后介導同種異體癌癥細胞系的ADCC，類似于其他腫瘤靶向hIgG1抗體。然而，由于Teff細胞和APC也在TME中表達PD-L1，Avelumab也可能清除這些群體，導致次優的抗腫瘤活性。因此，抗PD-L1藥物的最終體內活性將取決于PD-L1在不同免疫細胞和不同TME中的分布和表達水平。

LAG-3和TIGIT

FDA最近批準了LAG-3抗體relatlimab（hIgG4S228P）與抗PD-1（nivolumab）聯合治療晚期黑色素瘤。與大多數PD-1抗體類似，relatlimab被開發用于阻斷LAG-3的抑制活性，而不引發抗體效應器功能。

Tiragolumab，一種抗TIGIT hIgG1抗體，最近的的結果顯示接受Tiragolumab治療的患者的CD4+和CD8+Teff細胞和NK細胞活化、Treg細胞清除以及伴隨的髓系細胞活化。

CD28

Theralizumab（TGN-1412）是第一種在臨床上測試的CD28抗體，其設計具有野生型hIgG4亞類（缺乏S228P突變），作為靶向人CD28的超級激動性抗體，獨立于TCR。在I期臨床試驗中，健康志愿者服用theralizumab會導致細胞因子釋放綜合征（CRS），導致嚴重的炎癥反應和慢性器官衰竭。進一步的體外研究表明，theralizumab的hFcγRIIb超交聯增強了CD28聚集，并增加了CD4+Teff細胞的細胞因子產生，至少驅動了其部分毒性，這是臨床前研究中未觀察到的特征。此外，該抗體具有野生型IgG4，沒有S228P突變，這表明它可能在體內進行了Fab臂交換，可能會增加其毒性效應。

ICOS

已經在臨床上評估了幾種具有hIgG1或hIgG4骨架的ICOS抗體。有人贊成開發具有效應器功能hIgG1的抗ICOS抗體（vopratelimab），以促進ICOS高表達Treg細胞的消耗，以及表達較低水平ICOS的Teff細胞的激活（通過受體交聯）。另一種種更為保守，用hIgG4開發抗ICOS抗體（feladilimab），激活ICOS并減少消耗活化的ICOS高表達Teff細胞的機會。然而，這兩種抗體都沒有產生顯著的臨床影響。

CD40

在已經進入臨床試驗的許多CD40抗體中，具有增強的FcγRIIb結合的hIgG1和不需要FcγRIIb的hIgG2抗體可能最有希望引發最佳治療潛力。然而，盡管做出了努力，但大多數使用CD40抗體的臨床試驗顯示出有限的療效，并導致了與治療相關的肝毒性和CRS。

OX40

人OX40抗體已經在臨床上使用hIgG1或hIgG2亞型進行了測試。Ivuxolimab（PF-04518600）是唯一的hIgG2，在一項I期試驗中作為單一療法進行了測試，發現它能促進血液中CD8+Teff細胞的克隆擴增，在6%的局部晚期或轉移性癌癥患者中有部分反應。在同一項研究中，ivuxolimab與4-1BB抗體（utomilumab）聯合使用，在少數晚期實體癌患者中顯示出一定療效。hIgG1 OX40抗體也已在早期臨床試驗中進行了測試。盡管缺乏臨床活性，Cudarolimab（IBI101）和tavolimab與CD4+和CD8+Teff細胞的擴增有關，在后者的情況下與TME內的Treg細胞清除有關。

4-1BB

目前，兩種4-1BB抗體已在臨床上進行了評估，即urelumab（hIgG4）和utomilumab（hIgG2）。與ICOS和OX40類似，這些抗體在臨床試驗中顯示出有限的反應。Urelumab和utomilumab在循環NK細胞、CD4+Teff細胞和CD8+Teff以及樹突狀細胞上顯示出激活標記物的表達增加。然而，由于其相當大的肝毒性，urelumab顯示出較差的安全性，而utomilumab具有更可接受的安全性。utomilumab更有利的安全性可能部分與這樣一個事實有關，即utomilumab的激動性不如urelumab，并且其hIgG2亞型不與FcγRIIb結合。一種潛在的4-1BB抗體開發策略可能是降低utomilumab或urelumab的Fab親和力，同時工程化hIgG2亞型以驅動不依賴于FcγRs的4-1BB激動劑。

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結語：精準免疫治療的新維度

Fcγ 受體作為抗體效應的 “ 終末執行者 ” ，其復雜調控網絡為腫瘤免疫治療提供了多重干預節點。隨著對 FcγR 生物學和抗體工程的深入研究，未來的免疫治療將朝著更精準的調控方向發展。從基因多態性到抗體工程，從單藥到聯合策略，深入理解 FcγR 生物學將推動更安全、更精準的下一代療法誕生。

參考文獻：

1.Fcγ receptors and immunomodulatory antibodies in cancer. Nat Rev Cancer.2024 Jan;24(1):51-71.

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