CervoMed Inc.公布了Neflamapimod治療路易體癡呆的2b期RewinD-LB研究延長期前16周的積極成果。與舊膠囊和安慰劑相比，新膠囊可提高血漿藥物濃度，并顯著改善臨床指標，包括臨床癡呆癥綜合評定量表(CDR-SB)和阿爾茨海默病合作研究-臨床總體印象變化(CGIC)，表明該藥物有可能改變疾病進程。

路易體癡呆是第三大最常見的腦部退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病和帕金森病。患有這種疾病的患者會在大腦神經(jīng)細胞中積累蛋白質沉積物，稱為路易體。這會對認知能力產(chǎn)生負面影響，包括注意力、判斷力和推理能力以及運動功能。

目前，美國FDA和歐洲藥品管理局尚未批準任何針對性治療方法。當前的標準療法是膽堿酯酶抑制劑療法，該療法已獲準用于治療阿爾茨海默病，雖然通常會暫時改善路易體癡呆患者認知能力，但并不會影響疾病的運動部分。

Neflamapimod是一種研究中的口服小分子腦滲透性藥物，可抑制p38MAP激酶的α異構體。在臨床前研究中，neflamapimod可逆轉突觸功能障礙，尤其是路易體癡呆中受影響最大的大腦部分——基底前腦膽堿能系統(tǒng)。

在涉及400多名受試者的1期和2期臨床研究中，neflamapimod已被證明具有良好的耐受性。AscenD-LB 2a期臨床研究的結果表明，與安慰劑相比，neflamapimod改善了癡呆嚴重程度和功能靈活性。在評估的最高劑量下，neflamapimod還改善了認知測試的結果。在沒有阿爾茨海默病合并病理的受試者中的治療緩解是顯著的，且大于總體研究人群。

2b期研究延長期

在2b期RewinD-LB研究中，152名受試者完成16周雙盲、安慰劑對照隨機分配治療期，隨后有149名受試者進入了為期32周、開放標簽的延長期，在此期間所有受試者都接受Neflamapimod治療。

Neflamapimod在研究的雙盲期未達到任何療效終點，CervoMed對研究失敗原因的假設是在該階段使用的試驗藥物膠囊提供的血漿藥物濃度低于預期，并且實際上劑量不足。因此，在延長期采用了新膠囊。

延長期期間，55人接受雙盲期使用的同一批次膠囊(“舊膠囊”)，94名在全部或部分16周內(nèi)接受了新批次膠囊（“新膠囊”）；從延長期的第1天開始46個，第4周開始22個，第8周開始26個)。進入延長期的舊膠囊接受者中有87.3%和新膠囊接受者中有91.5%完成了此階段的前16周治療。

CDR-SB結果

按照方案和統(tǒng)計分析計劃的規(guī)定，采用重復測量的線性混合效應模型來分析CDR-SB相對于起始的變化，CDR-SB是研究雙盲期的主要終點指標。

從研究雙盲期結束（即延長期第1天）到延長期第16周，新膠囊組的CDR-SB變化低于舊膠囊組（差異=-0.73，95%CI：-1.14，-0.32；p<0.001）。

當從研究的起始到延長期的第16周進行分析時（即包括研究前32周的所有數(shù)據(jù)，從初始階段的第1天到延長期的第16周），與安慰劑相比，新膠囊顯示出積極的益處(差異=-0.45，95%CI:-0.78，-0.15；p=0.003)。

兩種比較的差異在篩選血漿ptau181<2.2pg/mL（ 2a期研究中阿爾茨海默病相關共病證據(jù)的臨界值）的受試者中更加顯著。

CGIC結果

在延長期的第8周給藥的CGIC中，服用新膠囊的患者得分有所提高（4.02 vs 服用舊膠囊的患者得分4.46，p=0.035），表明服用新膠囊的患者病情惡化的程度較小。在篩查血漿ptau181<2.2pg/mL的受試者中也觀察到了更大的差異（服用新膠囊的患者得分3.90 vs 服用舊膠囊的患者得分4.45，p=0.011）。

此外，在受試者內(nèi)部分析中（即比較在雙盲期服用安慰劑和在延長期服用新膠囊的受試者的結果），與服用安慰劑的受試者相比，服用新膠囊的受試者的CGIC得分有所降低（3.94 vs .4.46，p=0.035）。

安全性

舊膠囊和新膠囊均表現(xiàn)出相似的耐受性特征，并且在延長期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。

在延長期內(nèi)，使用新膠囊的受試者的跌倒發(fā)生率低于使用舊膠囊的受試者（7.4% vs 所有受試者的14.5%；在篩查血漿ptau181<2.2pg/mL的受試者中，4.0% vs 15.4%，p=0.025）。

與研究雙盲期使用安慰劑的受試者相比，在延長期內(nèi)使用新膠囊的受試者測量的跌倒發(fā)生率也較低（7.4% vs 所有受試者的18.8%，p=0.04；在篩查血漿ptau181<2.2pg/mL的受試者中，4.0% vs 19.7%，p=0.007）。

藥物動力學

如前所述，在受試者內(nèi)部比較(N=13)中，新膠囊的平均血漿藥物谷濃度顯著高于舊膠囊(5.1對4.0ng/mL，p=0.03)。迄今為止進行的分析表明，舊膠囊的生物利用度低于預期，這與膠囊的使用年限以及長期老化導致的較差溶解動力學有關，而不是化學降解。

CervoMe表示，延長期前16周的結果與雙盲期失敗原因的假設一致，新膠囊不僅提高了血漿藥物濃度，還改善了研究雙盲期用作主要終點和關鍵次要終點的指標。此外，neflamapimod對CDR-SB的臨床效果的一致性和幅度與 2a期研究結果相似。完整的32周延長期結果預計將于今年晚些時候公布，隨后與監(jiān)管機構確定最終的3期研究計劃。

參考來源：‘CervoMed Announces Positive Results from the Extension Phase of its Phase 2b Clinical Study of Neflamapimod in Patients with Dementia with Lewy Bodies’，新聞稿。CervoMed Inc.；2025年3月10日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導，請咨詢主治醫(yī)師。