【導讀】新出現的證據表明，PKM2可作為一種調節基因表達的蛋白激酶。然而，作為組蛋白激酶的 PKM2 調節三陰性乳腺癌（TNBC）轉移相關基因轉錄的機制仍不清楚。

3月10日，南京大學/南京中醫藥大學研究人員合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發表了研究論文，題為“NONO interacts with nuclear PKM2 and directs histone H3 phosphorylation to promote triple-negative breast cancer metastasis”，該研究表明轉錄因子 NONO 直接與核 PKM2 相互作用，并引導 PKM2 介導的H3T11ph，從而促進三陰性乳腺癌（TNBC）轉移。研究表明，H3T11ph 與 TIP60 介導的H3K27a協同作用，以 NONO 依賴的方式激活 SERPINE1 表達，并增強 TNBC 細胞的增殖、遷移和侵襲能力。重要的是，TNBC 患者中 NONO 或 PKM2 的高表達與 SERPINE1 表達升高、侵襲性增強以及不良臨床結局呈正相關。這些發現表明，依賴于 NONO 的與核 PKM2 的相互作用對于三陰性乳腺癌轉移的表觀遺傳調控至關重要，這為治療三陰性乳腺癌提供了新的干預策略。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03343-5#Sec2

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研究背景

最新的國際癌癥調查報告顯示，2022 年全球約有 2000 萬例新發癌癥病例和 970 萬例癌癥死亡病例，其中乳腺癌新發病例約 230 萬例，死亡病例約 67 萬例，分別位居第二和第四。三陰性乳腺癌（TNBC）是一種缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體 2（HER2）表達的乳腺癌，具有惡性程度高、易轉移和預后差的特點，也被稱為“最毒乳腺癌”。目前，由于缺乏特異性和有效的治療靶點，TNBC 的治療手段有限，導致 TNBC 患者的生存期較短。TNBC 患者在確診后的五年內死亡率高達 40%，嚴重威脅著女性的身體和心理健康。因此，迫切需要探索 TNBC 的發病機制和治療策略。

轉錄失調已被公認為癌癥的一個標志，其中異常的基因表達導致腫瘤的發生和惡性進展。轉錄因子與表觀遺傳調節因子之間的異常相互作用是癌癥發病機制的關鍵。多功能核蛋白 NONO最初被定義為一種不含 POU 結構域的八聚體結合蛋白。NONO 蛋白質結構包含 RNA 和 DNA 結合域，使其能夠參與重要的生物學過程。最近的研究揭示，在人類紅細胞中，轉錄因子 NONO 和 SOX6 的相互作用協同抑制γ-珠蛋白基因的轉錄。然而，NONO 很少單獨發揮作用，通常與其他效應蛋白相互作用以發揮其生物學效應。

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PKM2 在三陰性乳腺癌（TNBC）中的表達上調，而敲低 PKM2 可抑制 TNBC 細胞轉移

研究人員研究了 PKM2 在 TNBC 標本和相鄰正常組織中的表達的臨床意義。免疫組化分析顯示，與相鄰正常組織相比，人類 TNBC 組織中 PKM2 的表達顯著更高。重要的是，PKM2 的表達與 TNBC 患者的腫瘤大小更大以及淋巴結狀態更高級別相關。此外，TNBC 組織中 PKM2 的表達顯著高于非 TNBC 組織，這與先前的結果一致，并進一步表明 PKM2 可能在惡性進展期間促進癌細胞侵襲。

此外，研究人員還研究了 PKM2 在人類三陰性乳腺癌細胞中是否具有致癌作用。與 Scr 對照組相比，沉默 PKM2 表達顯著阻礙了細胞增殖，并削弱了集落形成能力。此外，與 Scr 組相比，PKM2 敲低抑制了 MDA-MB-231 和 BT-549 細胞的遷移和侵襲能力。為了進一步探究 PKM2 對乳腺腫瘤發展的體內影響，研究人員在 MMTV-PyMT 小鼠乳腺癌模型中使用腺相關病毒介導的 PKM2 敲低。研究人員發現，與 Scr 組相比，PKM2 下調顯著抑制了腫瘤生長。值得注意的是，PKM2 耗竭還抑制了肺轉移能力，并顯著減少了大轉移結節的形成。體外敲低實驗和體內動物研究結果表明，PKM2 對三陰性乳腺癌的生長和轉移至關重要。

PKM2 在三陰性乳腺癌（TNBC）中的表達上調，而敲低 PKM2 能夠在體外和體內均抑制 TNBC 細胞的增殖和轉移。

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結論

綜合來看，本研究結果表明，NONO 與核 PKM2 相互作用，并引導組蛋白 H3 磷酸化以促進腫瘤轉移，這突顯了破壞 NONO 與 PKM2 關聯在惡性三陰性乳腺癌靶向治療中的潛力。

參考資料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03343-5#Sec2

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