整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，而MET、BRAF等罕見靶點在肺癌的發生和發展中扮演著重要角色。盡管看起來MET基因異常、BRAF突變占比相較其他常見突變相對較低，但由于我國患病人口基數龐大，外加在EGFR三代藥物耐藥后常見，因此存在MET基因異常、BRAF基因突變的患者數量依舊不容小覷。

為幫助解決少見靶點NSCLC患者在治療過程中存在的諸多困境，與癌共舞論壇特開啟“愈見新生——NSCLC少見靶點”系列直播科普活動。在這篇科普文章中，小愛提煉了該系列直播第一期，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院褚倩教授與湖南省腫瘤醫院蒲興祥教授于3月4日在“破譯MET——什么是MET基因變異”直播中的精彩內容，希望幫助患者進一步深入了解MET基因變異的機制及診療策略。

如何定義NSCLC“少見靶點”？目前已發現哪些少見靶點？

褚倩教授：少見靶點是指非小細胞肺癌中突變頻率較低的驅動基因突變，通常定義為發生率低于5%。與常見靶點（EGFR、ALK等）相比，少見靶點雖然罕見，但其在臨床中具有重要意義，因為一旦患者攜帶這些突變，便可能從靶向治療中獲益。

在NSCLC領域，常見的少見靶點包括MET、ROS1、BRAF、RET、HER2、NTRK。其中，MET靶點常見的變異形式可分為MET14外顯子跳躍突變和MET原發拷貝數擴增，前者多見于高齡患者，中位年齡約72歲，發生率約為0.9%-4%；后者的發生率約為1%-5%。ROS1的發生率約為1%-2%，多見于年輕、不吸煙的肺腺癌患者。BRAF的發生率約為1%-3%，主要見于肺腺癌患者。RET的發生率約為1%-2%，多見于年輕患者。HER2的發生率約為2%-4%。NTRK的發生率則更低，不足1%，是目前已知最少見但已有靶向藥物的少見靶點。

盡管這些靶點的發生率較低，但由于肺癌（尤其是NSCLC）的總體發病率高，即使不足5%，這也意味著大量患者可能從靶向治療中受益。隨著罕見靶點的不斷發現和靶向藥物的快速研發，越來越多的患者獲得了新的治療選擇和希望。

MET基因的變異主要存在哪些形式？治療方案及預后是否存在顯著差異？

蒲興祥教授：MET基因是肺癌中一個重要的罕見靶點，其變異形式主要包括以下幾種：MET 14外顯子跳躍突變、MET基因融合、MET基因擴增、MET蛋白過表達。

MET 14跳突的發生率：約為0.9%-4.0%，在治療方面，目前已有針對性的靶向藥物，療效顯著。MET基因融合較為罕見，發生率約為0.5%，且尚無特異性靶向藥物，可嘗試使用MET抑制劑治療。MET基因擴增可分為原發擴增和繼發擴增，原發擴增可通過基因檢測發現，發生率約為1%-5%；繼發擴增常見于EGFR、ALK、ROS1等靶向藥物耐藥之后，發生率約為5%-20%。MET蛋白過表達可通過免疫組化檢測，陽性率較高，具體數據因檢測標準不同而有所差異。在臨床上，MET蛋白過表達可作為診斷和治療的參考指標，但其作為治療靶點的價值仍需進一步研究。

在治療方案和預后方面，這些不同的變異形式也存在顯著差異：

MET 14外顯子跳躍突變：靶向治療療效顯著，客觀緩解率（ORR）可達40%-70%，中位無進展生存期（PFS）為6-12個月。

MET擴增：原發擴增患者對MET抑制劑反應較好，而繼發擴增患者需聯合治療（如EGFR-TKI聯合MET抑制劑）。

MET融合和蛋白過表達：目前治療選擇有限，療效和預后相對較差。

通過檢測來確定上述這些變異形式，可為患者提供精準的治療指導，改善預后。

MET擴增的出現概率較高，變得不再“罕見”，是否會成為常見靶點？

褚倩教授：MET擴增作為旁路激活機制，在EGFR-TKI耐藥患者中的發生率較高。例如，在一代或二代EGFR-TKI耐藥患者中，MET擴增的發生率約為5%-22%。然而，隨著三代EGFR-TKI（如奧希替尼）的廣泛應用，MET擴增的發生率顯著上升，報道顯示其發生率在5%-50%之間，多數研究支持20%-50%的發生率。

因此，在后線治療中，MET擴增并不罕見。然而，我們在定義“少見靶點”時，通常聚焦于初始確診時的基因狀態，而非治療后的獲得性突變。隨著靶向藥物的廣泛應用和耐藥機制的深入研究，MET擴增在臨床中的重要性將進一步提升，未來可能成為一個更為常見的治療靶點。

針對MET14跳突、MET擴增、MET蛋白過表達、MET融合等變異形式，應該采用哪些檢測方式？必要時是否需要相互驗證或補充檢測？

蒲興祥教授：不同的檢測方法各有優缺點，臨床上應根據患者的具體情況選擇合適的檢測方式，必要時確實需要進行多方法聯合驗證，以確保診斷的準確性。

MET 14跳突檢測方法包括RT-PCR和二代測序（NGS），RT-PCR雖然快速、經濟，但僅能檢測已知突變，二代測序（NGS）則可同時檢測多種基因突變（例如EGFR、ROS1等），但耗時較長（約7個工作日），費用較高。在臨床上NGS是首選方式，因其可提供更全面的基因信息。

MET基因擴增的檢測方法包括熒光原位雜交（FISH）和二代測序（NGS），FISH方法檢測快速、特異性高，但僅能檢測擴增。NGS可以同時檢測擴增及其他基因變異，但同樣還是耗時較長。在臨床上，多推薦FISH用于快速篩查，NGS用于全面分析。

MET蛋白過表達的檢測方法，免疫組化（IHC）是首選，快速、經濟，通常1-2天即可出結果，但結果可能受抗體質量和判讀標準影響，所以必要時還需結合其他檢測方法驗證。

MET基因融合的檢測方法與MET14跳突基本一樣，RT-PCR僅能檢測已知融合類型，而NGS可檢測已知和未知融合類型，是首選方法，因其可提供更全面的基因信息。

對于復雜病例，多建議結合多種檢測方法（NGS+FISH或NGS+IHC）進行相互驗證，以提高檢測的準確性和全面性。例如，MET蛋白過表達可通過IHC快速篩查，但需通過NGS或FISH進一步驗證是否存在基因擴增或突變。

基因檢測報告中的字母和數字分別代表哪些含義？患者如何判斷自己是否為MET14跳突？

褚倩教授：基因檢測報告通常包含大量專業信息，為了便于患者以及相關醫務人員的判讀，檢測平臺會給出一個基本注釋，以下圖中的報告為例：

這份報告顯示患者具有兩個不同的克隆，一個是MET，在內含子13（intron13） 這里，前面的敘述表示它在染色體上的位置。另外，在c.2888位點的一個代號為G的氨基酸變成了代號為A的氨基酸。

后面則是突變的豐度，19.59%表示突變基因在樣本中的比例。通常認為，豐度越高，靶向治療效果可能更好。

報告還會列出FDA或NMPA批準的針對該突變的藥物，在這份報告中共列出了6款藥物。對于其他癌種或臨床試驗中的藥物，報告往往也會提供相關信息。

如果報告中明確標注“MET exon 14 skipping”或類似描述，即可判斷為MET14跳突。若無明確標注，可通過突變位點（如c.2888G>A）和注釋信息進一步確認。

報告可能還會列出其他突變（如KRAS），但需注意并非所有突變都有對應的靶向藥物。對于無治療意義的突變（如某些融合基因），報告中“潛在受益藥物”一欄可能為空。

綜上所述，患者在閱讀基因檢測報告時，可重點關注突變基因、突變豐度及藥物推薦部分。若報告內容復雜，可參考報告末尾的注釋或咨詢專業醫生進行解讀。

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型MET抑制劑有何差異，患者應該如何選擇？

蒲興祥教授：MET抑制劑根據其作用機制和靶點特異性，可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，Ⅰ型又可以分為ⅠA型和ⅠB型。

Ⅰ型MET抑制劑是指多靶點抑制劑（如克唑替尼），可同時抑制MET、ALK、ROS1等多個靶點，但可能因“脫靶效應”導致療效有限。ⅠB型則是高選擇性MET抑制劑（卡馬替尼等），靶點更專一，結合力更強，療效顯著，是目前治療MET14跳突的首選藥物。

Ⅱ型MET抑制劑的代表藥物包括卡博替尼、梅沙替尼，可同時抑制MET及其他激酶（如VEGFR），但療效相對較低，臨床應用較少。

Ⅲ型MET抑制劑代表藥物為Tivantinib，療效較差，目前研究和臨床應用較少。

MET14跳突患者首選ⅠB型MET抑制劑，因其療效顯著且安全性較好。MET擴增患者可嘗試ⅠB型MET抑制劑或聯合治療（如EGFR-TKI聯合MET抑制劑）。其他MET異常（如融合、過表達）：目前尚無特異性藥物，可考慮臨床試驗或聯合治療。

MET擴增倍數是否有統一界定標準？擴增倍數和療效之間是否存在明顯相關性？

褚倩教授：目前國內尚無統一的MET擴增倍數界定標準，但臨床研究中常用的cut-off值為5或6。早期研究曾將cut-off值設定為4或5，但隨著研究深入，發現擴增倍數越高（如≥6），患者的靶向治療獲益越明顯。研究表明，MET擴增倍數與靶向治療的療效存在正相關性。擴增倍數越高，MET抑制劑的客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）通常越好。

對于低擴增倍數的患者，如果是單一驅動基因突變，僅存在MET擴增（如擴增倍數為3-5）且無其他伴隨突變，可嘗試使用MET抑制劑。如果是多克隆驅動基因突變，若患者同時存在其他驅動基因突變（如EGFR、TP53、PIK3CA），且MET擴增倍數較低（如<5），則更傾向于選擇化療為基礎的治療，因為單獨抑制MET可能對整體腫瘤控制的貢獻有限。

醫生在選擇MET抑制劑時，會考量哪些因素？

褚倩教授：目前國內已批準多款MET抑制劑用于一線治療，其中ⅠB型MET抑制劑（如卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼等）因其療效顯著且安全性較好，已經成為首選藥物。在選擇一線治療方案時，醫生通常會綜合考慮以下幾方面因素：

療效數據：優先選擇在隨機對照臨床試驗中顯示較長中位無進展生存期（PFS）的藥物。

癥狀改善：觀察患者癥狀（如咳嗽、胸痛、咯血、胸悶）的緩解情況。若癥狀明顯改善（如咳嗽減少、咯血消失），通常提示治療有效。

體征變化：通過體格檢查（如鎖骨上淋巴結縮小）評估治療效果。

影像學檢查：按照RECIST標準，通過CT或MRI測量腫瘤最大直徑的變化，評估療效。影像學檢查是療效評估的“金標準”。

腫瘤標志物：動態監測腫瘤標志物（如CEA、NSE）的變化趨勢，輔助判斷病情發展。

患者個體差異：根據患者的肝功能、合并癥、耐受性等個體情況，調整藥物劑量或選擇更安全的治療方案。例如，對于肝功能不全的患者，可能需要減少藥物劑量或選擇對肝臟影響較小的藥物。

心理與社會經濟因素：綜合考慮患者的心理狀態、經濟條件及治療意愿，制定個體化治療方案。

所以，一線治療方案的選擇需要基于多維度因素，確保治療的安全性和有效性。

MET抑制劑能否在新輔助治療階段應用？對于年齡較大或拒絕化療的MET基因異常患者，圍術期應用MET抑制劑能否獲益？

蒲興祥教授：目前，MET抑制劑在晚期MET基因異常患者中已顯示出顯著療效，并成為標準治療方案。然而，在早期患者中的應用仍缺乏大樣本臨床研究數據支持。因此，各大指南和臨床常規尚未推薦其在新輔助治療或圍術期治療中使用。

對于早期MET基因異常患者，尤其是年齡較大、拒絕化療或存在化療禁忌證的患者，MET抑制劑的應用需個體化考慮：

新輔助治療：若患者強烈拒絕化療或存在化療禁忌證，可嘗試使用MET抑制劑進行新輔助治療，以縮小腫瘤、降低臨床分期，為手術創造更好條件。但需注意，這種用法尚未得到指南推薦，且缺乏大規模臨床研究數據支持。

圍術期治療：對于不適合化療的患者，MET抑制劑可能作為圍術期治療的替代方案，但其療效和安全性仍需進一步研究。

所以，MET抑制劑在早期MET基因異常患者中的應用仍處于探索階段，目前僅作為個體化治療的選擇。對于適合的患者，可在充分溝通和知情同意的前提下嘗試使用，但需密切監測療效和不良反應。

MET抑制劑通常服用多久會出現耐藥？耐藥后是否需要進行二次基因檢測？

蒲興祥教授：根據臨床研究數據，MET抑制劑的中位無進展生存期（PFS）約為一年，這意味著部分患者大約在用藥一年左右出現耐藥。耐藥后，建議進行二次基因檢測以明確耐藥機制，主要分為以下兩種情況：

MET通路依賴型耐藥：耐藥機制仍與MET通路相關（如繼發MET擴增或突變），可通過更換MET抑制劑或調整治療方案應對。

旁路激活型耐藥：耐藥機制涉及其他信號通路（如EGFR、HER2、KRAS等），需針對旁路激活靶點選擇相應治療。

二次基因檢測的方式：

組織活檢：優先選擇組織活檢進行基因檢測，因其準確性更高。

液體活檢（血液檢測）：若組織活檢不可行（如風險較高），可嘗試液體活檢，但其敏感性較低，可能無法檢測到腫瘤細胞或ctDNA。

所以，在MET抑制劑出現耐藥后，建議通過二次基因檢測明確耐藥機制，并根據檢測結果調整治療方案。組織活檢是首選檢測方式，液體活檢可作為補充。

不同MET抑制劑交替使用或穿插化療，或增加抗血管藥物，能否延緩耐藥的發生？

褚倩教授：關于MET抑制劑交替使用或穿插化療能否延緩耐藥，目前研究顯示，在EGFR-TKI治療中出現寡進展時，聯合抗血管生成藥物確實可以延緩耐藥。這一策略在MET抑制劑治療中同樣具有可行性。

從治療原則來看，應當遵循“效不更方”，有效的治療方案應持續使用直至疾病進展。當出現進展時，可根據耐藥機制調整治療方案。在MET異常患者中，聯合抗血管生成治療（如貝伐珠單抗或安羅替尼）已顯示出臨床獲益。研究數據表明，這種聯合治療可延長MET拷貝數擴增患者的起效時間。

機制研究方面，我們團隊曾發表的一篇研究也證實，在原發性MET拷貝數擴增模型和EGFR-TKI耐藥模型中，MET抑制劑聯合貝伐珠單抗可顯著延長荷瘤小鼠的生存期。其機制在于MET信號通路與VEGF介導的血管生成通路之間存在串擾（cross-talk），這種相互作用使兩種藥物產生協同效應。

此外，初步研究顯示MET拷貝數擴增患者對免疫治療也可能產生應答。但MET抑制劑與免疫治療聯用時的不良反應管理，仍是未來需要重點關注的臨床挑戰。

MET抑制劑有哪些常見不良反應？患者如何做好居家管理？

褚倩教授：MET抑制劑常見不良反應主要包括以下三類，需引起患者特別關注。

外周性水腫：常表現為對稱性雙下肢腫脹，可能向上肢蔓延。如果水腫持續加重或伴呼吸困難，提示可能累及腎臟或心臟。如果是輕度水腫可使用利尿劑（需遵醫囑）進行緩解，嚴重時可考慮暫時減量，待緩解后逐步恢復劑量。

肝功能異常：常表現為皮膚和鞏膜黃染（黃疸），顯著乏力伴食欲減退，患者需要定期檢查肝功能，一旦出現上述癥狀需立即就醫處理。

間質性肺炎：該不良反應的發生率較低，但需高度重視，一旦發生會出現很嚴重的后果。常表現為咳嗽、呼吸困難或發熱，應立即就醫并進行胸部CT檢查。

患者在日常居家管理中，可通過生活方式、飲食等方面進行居家管理。例如，適當活動，在臥床時抬高下肢；控制鹽分攝入，減少腌制食品和加工肉類；避免高脂肪、高糖飲食；出現胃腸道反應時，建議少食多餐，避免辛辣油膩；輕度腹瀉可使用止瀉藥或益生菌；建議每半個月至一個月檢查一次肝功能。

總體而言，MET抑制劑的不良反應多為輕至中度，通過合理的居家護理、定期監測和必要的醫療干預，大多數患者可以良好耐受。

結束語

在直播結束之際，蒲興祥教授總結道，通過腫瘤醫學知識的科普，我們希望患者及家屬能夠更好地了解肺癌及其靶向治療，掌握相關靶點和藥物的知識。這將有助于患者在家中進行自我管理，并提高與醫生的溝通效率。

褚倩教授總結道，透過答疑的問題，深刻感受到患者群體的迫切需求。盡管我們在臨床工作中服務了大量患者，但與實際需求相比仍存在差距。此次活動是CSCO患教專委會系列活動的開端。未來，我們將繼續與“與癌共舞”論壇合作，逐步解決患者在診療過程中遇到的實際問題，與患者攜手共進，充分利用以MET抑制劑為代表的優質藥物，為患者爭取更長的生存期和更好的生活質量。

褚倩 教授

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

醫學博士 三級教授 主任醫師 博士生導師

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

胸部腫瘤科主任、腫瘤學教研室副主任

學術兼職：

中國臨床腫瘤學會患者教育專家委員會 候任主委

中國抗癌協會個案管理專業委員會 副主任委員

中國抗癌協會腫瘤整體評估專業委員會 副主任委員

湖北省免疫學會腫瘤精準治療專業委員會 主任委員

湖北省臨床腫瘤學會青年專家委員會 主任委員

湖北省臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會 候任主委

蒲興祥 教授

湖南省腫瘤醫院

湖南省腫瘤醫院肺胃腸內科副主任(主持工作)

湖南省腫瘤醫院質控辦副主任

腫瘤學博士 主任醫師 碩士生導師 MD安德森癌癥中心訪問學者

湖南省肺癌臨床醫學研究中心副主任

學術兼職：

中國抗癌協會整體評估專委會委員、黑色素瘤專委會委員

中國腫瘤臨床學會(CSCO)青年專家委員會常委

CSCO黑色素瘤專家委員會委員、罕見腫瘤專家委員會委員

中國南方腫瘤臨床研究協會(CSWOG)青年專家委員會常委

中國抗癌協會多原發灶或原發灶不明腫瘤(CMUP)專家委員會委員

湖南省抗癌協會肺癌專業委員會委員

中國呼吸腫瘤協作組湖南分會副主任委員

湖南省醫師協會腫瘤醫師分會青年委員會副會長

湖南省抗癌協會黑色素瘤專業委員會副主任委員

湖南省抗癌協會腫瘤精準醫學專業委員會副主任委員

湖南省老年醫學學會腫瘤研究與轉化分會副主任委員

湖南省健康服務業協會腫瘤防治分會副理事長兼秘書長

湖南省健康管理學會肺癌早期防治管理專委會副主任委員

湖南省健康管理學會腫瘤免疫與靶向治療管理專委會副主任委員