【導讀】白三烯A4水解酶（LTA4H）是一種炎癥介質，因其在慢性肺部疾病和各種癌癥的發展中的作用而備受關注。這項研究強調了LTA4H在肝細胞癌（HCC）發生和發展中的保護作用。

2025年3月7日，復旦大學附屬腫瘤醫院王紅陽院士的研究團隊在期刊《Cell Reports Medicine》上發表了題為“LTA4H improves the tumor microenvironment and prevents HCC progression via targeting the HNRNPA1/LTBP1/TGF-β axis”的研究論文。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00073-4

研究結果揭示了LTA4H在調節腫瘤微環境中的作用，并為LTA4H缺失型HCC患者的潛在診斷和治療策略提供了啟示。

01

研究背景

白三烯A4水解酶（LTA4H）是一種多功能鋅金屬酶，具有環氧化物水解酶和氨肽酶活性。它催化白三烯A4（LTA4）轉化為白三烯B4（LTB4），后者是一種通過白三烯B4受體1（BLT1）和白三烯B4受體2（BLT2）發揮作用的強效炎癥介質。LTA4H在食管癌、皮膚癌、卵巢癌和結直腸癌等多種惡性腫瘤中高度表達，并通過促進細胞增殖來推動腫瘤進展。

02

阻斷TGF-β可增強LTA4H KO腫瘤小鼠的抗PD-1療效

在接受抗-PD-1療法或聯合療法的Hepa1-6混雜腫瘤中觀察到腫瘤明顯縮小，但LTA4H KO腫瘤對抗-PD-1單一療法表現出耐藥性。與IgG或單一療法相比，聯合療法明顯限制了LTA4H KO腫瘤的生長。mIHC分析顯示，抗-PD-1單藥治療未能誘導LTA4H KO腫瘤中的GZMBCD8 T細胞和CD8 T細胞浸潤，這可能是由于CD206巨噬細胞的大量存在。抗-TGF-β能減少CD206巨噬細胞，但只有聯合療法能同時有效地減少PD-1CD8 T細胞的比例、增加GZMBCD8 T細胞的比例并促進CD8 T細胞在LTA4H KO腫瘤中的浸潤。這就解釋了抗TGF-β單藥療法在LTA4H KO模型中的有限療效，這可能是由于在治療前已經存在的免疫抑制微環境導致CD8 T細胞耗竭所致。

為了研究這一發現是否可以推廣到臨床HCC，研究人員分析了接受ICIs治療的HCC患者腫瘤細胞中LTA4H水平與治療反應之間的相關性。與非應答者相比，應答者的LTA4H水平明顯更高，CD206巨噬細胞數量更少。這些發現表明LTA4H是指導HCC ICI治療的潛在生物標志物。

在LTA4H基因敲除腫瘤小鼠中阻斷TGF-β，可增強抗PD-1療法的療效。

03

總結

1. LTA4H在腫瘤微環境（TME）中的作用：

LTA4H在重塑TME中的作用尚未充分探索，但最新研究發現其可能通過CCL5促進免疫抑制性TME；

在肝細胞癌（HCC）中，LTA4H的消融與HCC發生和免疫治療反應相關，且加劇肝損傷，促進M2樣巨噬細胞浸潤。

2. LTA4H通過核機制調節LTBP1和TGF-β：

LTA4H通過與HNRNPA1相互作用，調節LTBP1的表達和TGF-β的分泌與激活；

LTB4誘導的HNRNPA1磷酸化破壞了HNRNPA1與LTBP1 mRNA的結合，抑制LTBP1 mRNA的加工；

高度激活的TGF-β信號導致HCC中TME耗竭和PD-1阻斷反應差。

3. TGF-β阻斷的潛在治療價值：

TGF-β阻斷可逆轉LTA4H缺陷型腫瘤的免疫抑制，增強免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效；

臨床試驗和小鼠模型研究表明，TGF-β抑制劑（如galunisertib）與ICI聯合治療可觸發強大的抗腫瘤免疫反應和腫瘤消退。

4. LTA4H作為免疫治療反應的生物標志物：

研究發現，對ICI無反應的患者中LTA4H表達顯著降低，表明LTA4H可能是ICI反應的預測生物標志物。

5. LTA4H失調的關鍵因素：

HCC中LTA4H失調的關鍵因素包括乙酰輔酶A水平降低和HDAC1表達升高，導致LTA4H啟動子處組蛋白乙酰化受損；

LTA4H的核易位依賴于HNRNPA1，其核功能和機制需要進一步研究。

參考資料：

1.Singal, A.G. ? Kanwal, F. ? Llovet, J.M.

Global trends in hepatocellular carcinoma epidemiology: implications for screening, prevention and therapy

Nat. Rev. Clin. Oncol. 2023; 20:864-884

2.Llovet, J.M. ? Pinyol, R. ? Yarchoan, M. ...

Adjuvant and neoadjuvant immunotherapies in hepatocellular carcinoma

Nat. Rev. Clin. Oncol. 2024; 21:294-311

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