PREFACE

前言

全球范圍內，乳腺癌是女性癌癥相關死亡的首要原因。數據顯示，2020年全球新發乳腺癌病例230萬，死亡68.5萬。更嚴峻的是，約50%的新確診患者年齡超過65歲。老年患者常伴隨虛弱、共病和多重用藥問題，治療難度顯著增加。傳統化療的高毒性讓許多醫生和患者望而卻步，而靶向治療的突破性進展——抗體藥物偶聯物（ADCs），正為這一群體帶來新希望。

ADCs憑借“精準制導”的設計理念，將靶向抗體與高效細胞毒性藥物結合，既能精準殺傷腫瘤，又減少對正常組織的損傷。近年來，T-DM1、T-DXd、Sacituzumab Govitecan（SG）等ADCs在臨床試驗中表現亮眼，但老年患者的數據卻長期“隱身”。最近，Nature子刊《Breast》將深度解析ADCs在老年乳腺癌中的真實療效與安全性，揭開這一“沉默群體”的治療密碼。

01

老年患者數據揭秘

眾所周知，ADCs的核心在于“三位一體”結構：靶向抗體+連接子+載荷毒素。以HER2靶向的T-DXd為例，其藥物抗體比（DAR）高達8，遠超T-DM1的3.5，且具備“旁觀者效應”，可穿透細胞膜殺傷鄰近腫瘤細胞，即便HER2低表達也能起效。這種設計大幅提升了療效，同時降低全身毒性。

盡管老年患者在臨床試驗中占比不足25%，但現有數據仍傳遞出積極信號。

T-DM1-療效確切，老年患者警惕毒素累積

T-DM1是全球首個獲批的乳腺癌ADC藥物，通過將HER2抗體與微管抑制劑DM1結合，延長了晚期患者的生存期。關鍵試驗EMILIA和TH3RESA顯示，T-DM1相較傳統方案顯著改善無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。然而，老年亞組分析發現，≥65歲患者的中位PFS和OS獲益趨勢弱于年輕群體，可能與毒性累積相關。

安全性方面，KAMILLA研究納入373例≥65歲患者，結果顯示老年組3級以上不良事件（如血小板減少、肝酶升高）發生率達42.9%，高于年輕患者的33.2%，且14.3%的老年患者因毒性停藥。提示臨床需密切監測肝功能及血液學指標，必要時調整劑量。

T-DXd：高效低毒，老年耐受性更優

新一代HER2靶向ADC藥物T-DXd憑借“旁觀者效應”和更高載藥量，展現出更優療效。DESTINY-Breast系列試驗匯總分析顯示，≥65歲患者接受T-DXd治療的中位PFS達16.8-25.1個月，OS延長至30.2-39.2個月，與年輕患者相當。也就是說即使在65歲以上的人群中，T-DXd的療效也呈現出積極的趨勢。

安全性上，老年組間質性肺病（ILD）發生率為17.5%，略高于年輕組（11.8%），但多為低級別。歐洲真實世界研究TREX-Old進一步驗證，70歲以上患者中僅11.1%出現輕度ILD，且通過劑量調整可有效管理。這表明T-DXd在老年人群中的風險收益比顯著優化，成為HER2陽性患者的優選方案。

TROP2靶向ADC

Sacituzumab Govitecan（SG）作為首個靶向TROP2的ADC藥物，在難治性三陰性和HR+/HER2-乳腺癌中表現亮眼。

ASCENT試驗針對轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的亞組分析發現，≥65歲患者接受SG治療的中位PFS達7.1個月（對照組2.4個月），OS延長至14.7個月（對照組8.9個月），客觀緩解率（ORR）高達45%，顯著優于年輕患者（ORR 28%）。TROPICS-02試驗中，HR+/HER2-老年患者的中位PFS為6.7個月（對照組3.5個月），OS達14.9個月（對照組10.1個月）。從療效數據中看，老年患者生存獲益更顯著，這一“逆齡優勢”可能與老年腫瘤生物學特征及SG的作用機制相關。

盡管療效突出，SG的毒性管理仍是難點。≥65歲患者中，75%發生3級以上不良事件，47%出現嚴重中性粒細胞減少，17%因毒性停藥。尤其值得注意的是，UGT1A1基因多態性可能增加老年患者的血液學毒性風險，因此建議治療前進行基因檢測以優化劑量。

02

新興ADC表現情況

另外近年來新興的ADC中，榮昌生物的RC48也極具代表性。

針對HER2陽性轉移性乳腺癌的回顧性研究顯示，PFS為5.9個月，ORR為29.6%，總體耐受性良好，但3-4級中性粒細胞減少（27%）、白細胞減少（19%）和感覺減退（12%）較常見。盡管療效與奈拉替尼/卡培他濱方案相當，但樣本量小（中位年齡49歲，范圍34-83歲），老年患者數據匱乏，且療效較T-DXd（DESTINY-Breast01中ORR 60.9%）仍有差距。

新碼生物的ARX-788則是另一種靶向HER2的新型ADC，能夠將抗體與細胞毒性有效載荷AS269連接。一項2/3期試驗的中期分析顯示，其治療曲妥珠單抗耐藥患者的中位PFS達11.33個月（vs拉帕替尼+卡培他濱8.25個月），3-5級AE發生率與對照組相當，但獨特毒性包括視力模糊（18%）、干眼（15%）和輕度間質性肺病（ILD，6%）。血液學及胃腸毒性低于T-DM1/T-DXd，可能更適合老年或體弱患者，但缺乏年齡分層數據（試驗未公布中位年齡）。

除此之外，第一三共跟默沙東共同開發的HER3 ADC Patritumab Deruxtecan的1/2期試驗中，HER2陽性患者ORR達42.9%，中位PFS 11個月，OS 19.5個月，但73%患者出現≥3級AE（如中性粒細胞減少、腹瀉）。II期ICARUS-BREAST01研究顯示，HR+/HER2-患者部分緩解率28.6%，疾病穩定率53.6%，但12.5%因AE停藥。盡管入組年齡跨度大（28-82歲），但老年亞組安全性數據仍不明確。

03

未來方向—精準老年醫學

可以看到雖ADC藥物的發展為老年乳腺癌治療帶來革新，但老年群體代表性不足仍是亟待解決的瓶頸問題，未來需從三方面突破：

• 精準化需求：需整合綜合老年評估（CGA）分層治療，開發基于炎癥指標（如IL-6）或軀體功能（FRAIL-B指數）的預測模型。

• 多學科管理：意大利“ADC Clinic”模式通過肺功能監測、藥物審查和康復計劃，使80歲以上患者治療完成率提升至78%，嚴重ILD發生率降低65%。

• 創新試驗設計：推進老年專屬試驗（如GAP70+），采用真實世界數據優化劑量策略，建立“分子分型-生理儲備-社會支持”三維決策框架，最終實現延長高質量生存的目標。

參考文獻

Bonotto M, De Pieri G, Esposto R, Lay L, Aprile G, Puglisi F, Minisini AM. Antibody-drug conjugates in elderly patients with breast cancer. Breast. 2025 Feb 23;80:104428. doi: 10.1016/j.breast.2025.104428. Epub ahead of print. PMID: 40020509.

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