導讀

抗體偶聯藥物（ADC）被稱為“魔法子彈”，通過抗體精準靶向腫瘤細胞，遞送細胞毒性藥物，兼具靶向治療的精準性和化療的強效殺傷力。在過去的十年里，ADC在治療實體瘤和血液腫瘤方面逐漸成熟，成為抗腫瘤藥物研究的一個革命性領域。

雖然ADC的發展取得了顯著的成功，但意外毒性和耐藥性的出現帶來了巨大的挑戰。而雙抗ADC（BsADC）作為ADC的升級形態，結合了雙抗與ADC的雙重優勢，成為腫瘤治療領域最具潛力的新方向。其核心在于“雙靶點”或“雙表位”設計，可同時阻斷兩條信號通路、增強腫瘤特異性、克服耐藥性，而且還顯著改善內化，并減少對正常細胞的誤傷。這些獨特的優勢使BsADC成為下一代ADC領域的一支重要力量。

雙抗ADC: 為何“1+1>2”?

傳統ADC僅靶向單一抗原，但腫瘤的高度異質性常導致靶點表達不足或突變逃逸。雙抗ADC通過同時靶向兩種抗原或同一抗原的兩個表位，構建起雙重防線：

精準靶向，減少脫靶毒性
雙抗ADC可同時結合同一抗原的兩個表位（如HER2雙表位）或兩個不同靶點（如EGFR/HER3），大幅提升對腫瘤細胞的識別特異性。例如，HER2雙抗ADC能通過雙表位結合促進受體聚集和內吞，減少因單靶點表達不足導致的脫靶風險。

雙重阻斷，克服耐藥難題
腫瘤細胞的異質性和動態進化常導致單靶點藥物失效。雙抗ADC通過同時抑制兩條驅動信號通路（如EGFR和HER3），可延緩甚至逆轉耐藥性產生。

協同增效，增強內吞效率
雙抗的“交聯效應”能加速抗體-抗原復合物的內吞，提升毒素進入腫瘤細胞的效率。研究表明，雙抗ADC的內吞速率是單抗ADC的2-3倍，顯著增強殺傷效果。

拓寬治療窗口，優化安全性
通過雙靶向機制，雙抗ADC可在降低毒素用量的同時維持療效，減少對正常組織的損傷。例如，百利天恒的BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）在臨床前研究中顯示出更優的安全性窗口。

雙抗ADC設計：精巧的“分子工程”

目前已知BsADC 的靶點主要集中在HER2、EGFR和c-MET上。ADC的各個成分，包括抗體、連接子和有效載荷都需要獨立的優化，對這些關鍵成分中的任何一個進行微小的修改都會導致臨床特征的實質性改變。因此，在設計未來的BsADCs時，抗體、連接子-有效載荷復合物的優化和偶聯策略應被視為相互連接的網絡，需要一種整體的方法。

雙特異性抗體

構建BsADCs的首要考慮因素在于明智地選擇合適的靶標組合。靶點選擇是ADC成功開發的基本前提，對最終治療窗口和全身毒性產生關鍵影響。鑒于傳統ADC面臨的普遍脫靶毒性和臨床耐藥性的挑戰，以下標準有助于指導靶點選擇：

優先選擇協同作用的靶點組合：例如EGFR/c-MET可共同抑制耐藥通路，MUC1/EGFR則利用前者高表達特性增強腫瘤靶向性。

結構優化：如ZW49采用二價HER2結合，增強受體聚集效應； AZD9592（EGFR/c-MET）使用Fab-scFv融合結構，平衡兩個靶點的親和力差異，減少EGFR正常組織毒性。

連接子

BsADCs中的連接子是抗體和細胞毒性有效載荷之間的關鍵連接，在有效載荷釋放和藥物穩定性中發揮著至關重要的作用。理想的連接子應在血漿中表現出穩定性，同時促進腫瘤中的有效釋放。目前，ADC中的連接子可分為可裂解和不可裂解連接子?？闪呀?b>linker（如Val-Cit）依賴腫瘤微環境中的蛋白酶活化，減少系統性毒性；不可裂解linker依賴抗體在溶酶體中的完全降解，安全性更高。

有效載荷

細胞毒性有效載荷在很大程度上決定了整體抗腫瘤效果和潛在的不良反應?？紤]到ADC的低滲透性，ADC的理想有效載荷需要在納摩爾至皮摩爾水平上表現出高藥效。此外，這些有效載荷應具有足夠的血漿穩定性、低免疫原性和適當的水溶性。最后，有效載荷應具有與抗體偶聯的可用基團。

BsADCs中有效載荷的旁觀者殺傷效應是一個值得討論的關鍵方面。對于ADC的PK/PD特性來說，這是一把雙刃劍。雖然旁觀者殺傷效應可以提高ADC在異質性腫瘤環境中的整體療效，但它也會在腫瘤周圍的正常組織中造成脫靶殺傷的風險。這種效應依賴于可裂解的連接子和疏水性有效載荷。如果其中一種靶抗原在正常組織（如c-Met）中具有一定水平的表達，BsADCs應避免施加具有旁觀者效應的有效載荷。

此外，新型藥物有效載荷對BsADC的開發至關重要。新出現的有效載荷，如PROTAC、鐵死亡誘導物、寡核苷酸等，有助于BsADC領域藥物選擇的擴展。新藥的開發可以顯著豐富BsADCs領域的選擇性藥物類型。

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研發現狀：全球競爭格局大透視

根據醫藥魔方數據庫，全球進入臨床階段的雙抗 ADC 有 19 款，其中只有 3 款處于臨床III 期，1 款處于臨床 II 期，4 款進度領先的雙抗 ADC 均為國產創新藥，包括百利天恒和 BMS 合作的 BL-B01D1、康寧杰瑞和石藥集團合作的 JSKN-003、正大天晴的TQB2102 以及康寧杰瑞的 JSKN-016，表明國產創新藥在雙抗 ADC 藥物領域全球領先地位。其中，百利天恒和 BMS 合作的 BL-B01D1 研發進度領先，國內 7 個注冊臨床同步推進，4 項適應癥納入突破性治療品種名單。BL-B01D1 海外臨床試驗也在順利推進，2025 年有望進入 III 期注冊臨床階段。

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挑戰與未來：解決技術瓶頸，向“智能藥物”進化BsADC代表了一種融合ADC和BsAbs優勢的新型治療類別。然而，其面臨的挑戰依然存在，主要歸因于實體瘤的復雜性，包括異質性、組織學障礙和滲透性差等。必須完善BsADC的設計策略以克服這些挑戰。

拓寬抗體骨架：BsADCs目前的靶點選擇仍然有些有限，主要集中在HER2、c-MET和EGFR上。然而，雙特異性策略有可能擴大靶點的范圍，包括那些內化不良或低表達的靶點。

清除不均勻的偶聯：通過基于官能團的有效載荷的隨機化學耦合來構建BsADCs具有異質偶聯的風險。這種異質性可能會破壞雙特異性結合模式，并改變BsADCs的物理和PK特性。位點特異性結合策略可以產生具有均勻DAR的BsADCs，同質DAR不僅提高了藥物遞送的準確性，還確保了治療反應的一致性，使其成為BsADCs設計和開發的關鍵考慮因素。

明確兩個靶標之間的參數：BsADCs的多價結合模式和參數施加了相互的限制和依賴性。兩個目標之間的設計考慮需要仔細檢查，特別是在親和力大小、表達和價態的變化方面。解決這些關鍵點需要全面篩選具有不同親和力的結合臂的組合，以實現最佳的生物活性。

轉運：BsAbs可以通過將BsAb的初始特異性僅作為第二種特異性的轉運模式的方法進行導航。一個例子是BsAb平臺利用低親和力轉鐵蛋白受體攜帶β-分泌酶抗體，促進有效通過血腦屏障。已經報道了靶向CD63、PRLR和APLP2的BsADCs顯示出輔助轉運的能力。

解決潛在的安全問題：雖然BsADCs致力于增強特異性，從而減輕脫靶毒性和副作用，但以ZW49、MEDI4276和BL-B01D1為例的早期臨床數據表明，其臨床安全性不如預期。脫靶毒性是ADC相關毒性的主要特征。然而，僅僅依靠BsAbs可能無法充分解決減少脫靶毒性。除了抗體創新之外，圍繞連接子-有效載荷復合物的關鍵研究也是必不可少的，包括連接子穩定性、同質偶聯策略、DAR和旁觀者殺傷效應的考慮。

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結語：中國力量引領雙抗ADC新時代

獨特的雙特異性靶向模式的出現為 ADC 領域帶來了新的創新，標志著新一代 ADC 的誕生。盡管處于開發的早期階段， BsADC 提供了一種具有相當潛力的新方法。 BsADC 對于克服傳統 ADC 面臨的現有臨床挑戰和開發更精確的靶向藥物具有重要意義。

中國企業在雙抗 ADC 領域已占據先發優勢：百利天恒的 BL-B01D1 成為首個出海的雙抗 ADC （ 8 億美元首付款授權 BMS ），康寧杰瑞、正大天晴等企業緊隨其后。隨著臨床數據的積累和技術迭代，雙抗 ADC 有望在實體瘤、血液瘤乃至自身免疫性疾病中開辟新戰場。

參考文獻：

1. Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2. Acta Pharmaceutica Sinica B. 20 January 2024

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