▎追溯

2025年3月3日，Biohaven宣布其潛在的同類首創(chuàng)IgG1,2,4選擇性降解劑BHV-1300 初步臨床數(shù)據(jù)，該藥物可快速大幅降低總IgG，為治療自身免疫性疾病提供了一種新型變革性 MoDE 平臺(tái)分子。

在為期四周的1期臨床研究中，每周皮下注射1000mg劑量的BHV-1300可使總IgG 迅速、大幅、持續(xù)降低，最高可達(dá) 84%，中位數(shù)降低為 80%。每次給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)降低，并且呈漸進(jìn)性降低，與基線相比，四周內(nèi)持續(xù)降低。

BHV-1300 在皮下劑量高達(dá) 2000mg時(shí)是安全的，耐受性良好，與安慰劑相比，四周給藥期間 ALT、AST 或膽紅素?zé)o臨床顯著增加，白蛋白無(wú)臨床顯著降低，膽固醇無(wú)臨床顯著增加。與基線相比，IgG3、IgA、IgE 或 IgM 無(wú)臨床顯著降低。大多數(shù)不良事件是輕微的和可自行緩解的，沒(méi)有因與研究藥物相關(guān)的不良事件而停藥，也沒(méi)有嚴(yán)重或嚴(yán)重的不良事件。目前一期臨床研究正在進(jìn)行中，計(jì)劃繼續(xù)增加多劑量，以探索該技術(shù)可能實(shí)現(xiàn)的全方位靶向 IgG 降低，從而為不同疾病適應(yīng)癥定制理想的治療方法。

Biohaven 用于開發(fā) BHV-1300 的 MoDE 技術(shù)獲得了耶魯大學(xué)的許可，該技術(shù)源于 Spiegel 實(shí)驗(yàn)室的開創(chuàng)性工作。耶魯大學(xué)教授David Spiegel醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士是 MoDE 技術(shù)的發(fā)明者，也是利用唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 的靶向細(xì)胞外蛋白降解劑獲得專利的第一人。

BHV-1300 是一種小分子，可能是同類首創(chuàng)的細(xì)胞外 IgG 降解劑，其利用人體的天然肝清除機(jī)制，選擇性地靶向和清除 IgG 1 、 IgG 2 和 IgG 4 。BHV-1300 保留 IgG 3 以保持患者對(duì)細(xì)菌、病毒和寄生蟲的免疫保護(hù)。

人類IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四種亞類，含量比依次為IgG1(60%~70%)>IgG2(15%~20%)>IgG3(5%~10%)>IgG4(<5%)。IgG亞型作為自身免疫疾病輔助診斷指標(biāo)，在多種自身免疫疾病中均有相應(yīng)的表現(xiàn)。如在SLE中存在IgG1和IgG3顯著升高，而IgG2顯著下降。在干燥綜合征中，IgG1和IgG3明顯升高，而IgG2和IgG4明顯降低。在其他的系統(tǒng)性硬化癥和ANCA相關(guān)性血管炎中也有相似的變化。

BHV-1300 因?yàn)橐?guī)避了 IgG3 的清除，所以可能對(duì)于IgG3主導(dǎo)自免適應(yīng)癥很難奏效。

導(dǎo)致BHV-1300未必是最佳設(shè)計(jì)，但不可否認(rèn)的是，對(duì)于總IgG的含量有明顯效果，也就說(shuō)明了這一設(shè)計(jì)是奏效的。

眾所眾知，在B細(xì)胞軸的自免疾病中，例如重癥肌無(wú)力等，就是IgG抗體引起的，所以降低抗體含量一定可行。

而且降幅最高可達(dá)84%， 而從Fc rn抑制劑 efgartigimod在2022年3月公布 3期臨床ADAPT-SC 研究數(shù)據(jù)來(lái)看，無(wú)論是皮下還是靜脈給藥總IgG降低僅在66.4%和62.2%。

以上數(shù)據(jù)還是劣于 BHV-1300。

BHV-1300 整體機(jī)制較為簡(jiǎn)單，一端結(jié)合于靶向蛋白一端結(jié)合于唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR)，然后靶蛋白被內(nèi)吞并被溶酶體蛋白酶降解。這一機(jī)制概念驗(yàn)證的成功，將對(duì)未來(lái)自免藥物的設(shè)計(jì)有很大推動(dòng)作用。

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