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本文來(lái)源：杭州師范大學(xué)公眾號(hào)

近日，杭州師范大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所高書(shū)山研究員團(tuán)隊(duì)，采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)在麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶EasC研究上取得新突破。該研究相關(guān)成果以“Chanoclavine synthase operates by an NADPH independent superoxide mechanism＂為題3月6日在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》（Nature）上在線發(fā)表。

郭瑞庭教授與高書(shū)山研究員為論文的共同通訊作者。杭州師范大學(xué)為論文的第一單位，中科院微生物所、湖北大學(xué)、荷蘭代爾夫特理工大學(xué)、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、中國(guó)海洋大學(xué)為論文合作單位。這是學(xué)校首篇作為第一完成單位在Nature上發(fā)表的論文，實(shí)現(xiàn)了重大突破。

麥角生物堿類化合物被譽(yù)為最重要的臨床藥用分子和天然毒素，被廣泛用來(lái)治療癌癥、偏頭疼、產(chǎn)后大出血和帕金森癥。近年來(lái)，麥角生物堿類化合物的微生物合成體系構(gòu)建與優(yōu)化成為各國(guó)科學(xué)家研究的焦點(diǎn)。

研究表明，過(guò)氧化氫酶EasC是麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶。但由于麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶EasC的結(jié)構(gòu)信息缺失，造成底物結(jié)合模式與酶催化機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)處于黑箱之中，科學(xué)家們無(wú)法得知真正的催化機(jī)制，更無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行酶的改造。

郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)與高書(shū)山研究員團(tuán)隊(duì)合作，就這一懸而未決的科學(xué)問(wèn)題開(kāi)展了研究。郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)利用單顆粒冷凍電鏡解析了麥角生物堿合成酶EasC與底物的單顆粒冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)麥角生物堿底物結(jié)合區(qū)獨(dú)立于血紅素結(jié)合區(qū)之外，單獨(dú)存在于另一個(gè)區(qū)域中，完全顛覆了以往已知類型由血紅素和底物直接結(jié)合并催化的酶反應(yīng)機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合生物化學(xué)、同位素化學(xué)以及波譜學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種全新的、不依賴輔酶-氧的非典型氧氣激活途徑。

在研究中，EasC將麥角生物堿底物提供的一個(gè)電子傳遞給血紅素結(jié)合區(qū)中的Fe(III)、后者同時(shí)和氧氣結(jié)合形成Fe(III)-O2- (該復(fù)合體名稱為Cpd III)；Cpd III進(jìn)一步分解成Fe(III)和超氧陰離子（O2?-）。該途徑產(chǎn)生的超氧陰離子可以進(jìn)一步通過(guò)超氧陰離子傳遞通道輸送至麥角生物堿底物反應(yīng)位點(diǎn)，催化一連串復(fù)雜的環(huán)化反應(yīng)以生成麥角生物堿。

圖 | 超氧陰離子生成與麥角生物堿生物合成示意圖

Nature雜志的三名審稿人都給予該研究高度評(píng)價(jià)。從2024年8月投稿，到2025年1月即接收，論文的發(fā)表雖然驚喜但并不意外。據(jù)了解，郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事塑料降解酶、藥物靶點(diǎn)蛋白、萜類合成酶、P450酶、生物質(zhì)降解酶等的結(jié)構(gòu)解析與機(jī)理探討等研究，舉例來(lái)說(shuō)，2017年團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次解析了PET塑料降解酶IsPETase的晶體結(jié)構(gòu)，2020年發(fā)表了第一個(gè)自給自足P450酶的完整結(jié)構(gòu)文章。

截至目前，這個(gè)對(duì)“酶”情有獨(dú)鐘的團(tuán)隊(duì)已在Nature, Nat. Rev. Chem., Immunity, Nat. Catal., Nat. Commun., JACS, Angew. Chem. Int. Ed. 等雜志發(fā)表180余篇高水平論文，并有30多篇獲選為封面文章。“人類目前認(rèn)識(shí)的酶，不過(guò)占自然界所有酶的很小一部分，大自然中還有各種各樣的酶，我們既不認(rèn)識(shí)它，也不清楚它的功能作用，這鼓勵(lì)我們將繼續(xù)在這個(gè)領(lǐng)域永不止歇地探索。”團(tuán)隊(duì)成員說(shuō)。“該研究成果不僅是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院堅(jiān)持有組織科研，打破界限、協(xié)同創(chuàng)新取得的成果，也為學(xué)校推進(jìn)‘雙一流’建設(shè)注入了強(qiáng)大動(dòng)力，為地方經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展提供了有力支撐。”學(xué)校科研處負(fù)責(zé)人李勇進(jìn)教授表示，將不斷加大支持力度，為科研人員坐住坐穩(wěn)“冷板凳”、敢于善于“攀頂峰”做好服務(wù)，推動(dòng)形成更多“能上書(shū)架”“擺上貨架”的重大原始創(chuàng)新成果。近年來(lái)，學(xué)校緊密圍繞市委市政府《關(guān)于進(jìn)一步支持杭州師范大學(xué)爭(zhēng)創(chuàng)國(guó)家“雙一流”建設(shè)高校的若干意見(jiàn)》，聚焦“頂天”“立地”，對(duì)標(biāo)“六個(gè)一流”，統(tǒng)籌推進(jìn)教育科技人才一體化發(fā)展。通過(guò)實(shí)施“登峰工程”，開(kāi)展有組織科研，推進(jìn)以教育學(xué)、分子手性與生物醫(yī)藥交叉學(xué)科為重點(diǎn)的學(xué)科群建設(shè)，推動(dòng)不同學(xué)科間的深度交叉融合，為重大原始創(chuàng)新成果的產(chǎn)生提供土壤，并設(shè)立“交叉學(xué)科團(tuán)隊(duì)建設(shè)工程”專項(xiàng)資金，鼓勵(lì)學(xué)科交叉融合與標(biāo)志性成果產(chǎn)出。