整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

作為非小細胞肺癌的重要驅動基因之一，KRAS與腫瘤的發生、侵襲性和不良預后密切相關。雖然針對KRAS突變的靶向藥物研究進展比較緩慢，但近年也有一些靶向藥物及聯合療法取得一定突破，為此類患者帶來新的治療希望。此前，與癌共舞論壇已推出一場圍繞KRAS治療方案、藥物選擇、前沿進展等內容的詳細科普（點擊查看：林根教授：KRAS突變肺癌診療策略全解），為滿足患者需求，第二期KRAS直播如期而至。

在這篇科普文章中，小愛提煉了首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授于2025年2月26日在與癌共舞論壇“肺癌KRAS突變答疑解惑”直播中的精彩內容，希望幫助患者進一步深入了解KRAS在肺癌中的表現、診斷方法及治療策略。

答疑解惑

問：KRAS突變包含哪些亞型，不同亞型的藥物研發進展情況如何？

答：KRAS突變的主要亞型包括G12C、G12D、G12V、G13D等。其中，G12C是最常見的突變類型，在非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌中占比較高；G12D在胰腺癌中占比最高，也見于結直腸癌和NSCLC；其他如G12V、G13D、Q61H等突變分布較少。

KRAS抑制劑主要分為兩類：第一類是特異性抑制劑，針對特定突變位點，如G12C或G12D。目前已上市的KRAS G12C抑制劑包括Sotorasib（索托拉西布）和Adagrasib（阿達格拉西布）。不過，Sotorasib（索托拉西布）已在歐美退市，在國際上已經不做推薦使用。在國產方面，正大天晴的格索雷塞、信達生物的氟澤雷塞也都已上市，也是國內最常見的G12C藥物。第二類為泛KRAS抑制劑，臨床前研究顯示對多種KRAS突變類型均有抑制作用，目前正在臨床試驗階段。

此外，還有一款針對G12D的藥物應該也會很快上市。所以，隨著上市的藥物越來越多，患者面臨的選擇也將更加豐富。

問：KRAS抑制劑對KRAS擴增是否有效？

答：KRAS抑制劑對KRAS擴增的療效目前尚不明確。從腫瘤生物學行為來看，擴增屬于拷貝數變異。然而，針對拷貝數變異的藥物研發進展有限，目前僅在肺癌中有針對MET擴增的靶向藥物，而針對EGFR擴增或KRAS擴增的藥物尚未明確有效。

以EGFR為例，過去曾探討EGFR擴增是否可作為靶向治療的標志，但最終研究發現，EGFR突變才是決定靶向藥物療效的關鍵因素，而EGFR擴增并不直接影響療效。事實上，部分EGFR擴增的患者甚至可能對治療反應更好。

對于KRAS擴增的意義，目前仍存在爭議。KRAS擴增是否作為驅動基因，以及對靶向藥物療效的影響權重，尚未有明確結論。因此，如果患者僅有KRAS擴增而沒有KRAS突變，使用KRAS抑制劑需非常謹慎，因為缺乏相關數據支持。

問：KRAS抑制劑聯合西妥昔單抗在直腸癌領域具有療效，是否適用于肺癌領域？

答：KRAS抑制劑聯合西妥昔單抗在直腸癌領域顯示出一定療效，但目前尚未在肺癌領域開展臨床研究。需要注意的是，腸癌和肺癌的EGFR通路存在顯著差異，因此腸癌的研究結果不能直接推廣到肺癌。

在肺癌中，關鍵基因突變通常是互相排斥的。例如，EGFR突變和KRAS突變很少同時出現。而在腸癌中，EGFR擴增、KRAS突變以及PI3K突變等可能同時存在，基因組背景更為復雜。因此，KRAS G12C抑制劑在腸癌中的療效遠低于肺癌。

此外，不同腫瘤類型對同一靶向藥物的反應也存在差異。例如，BRAF抑制劑在肺癌中療效較好，但在腸癌中效果較差；RET抑制劑在甲狀腺癌中表現良好，但在其他腫瘤中療效不一。因此，腫瘤治療需考慮其基因組背景的“個性”，不能簡單套用其他癌種的研究結果。

問：KRAS突變肺癌患者是否會和其他有靶向藥的突變共同存在？

答：KRAS突變肺癌患者確實可能與其他有靶向藥的突變共存，但需分兩種情況討論：

常見突變（如EGFR、KRAS）：這些突變基數較大，合并其他突變的概率較低，發生率占比通常為個位數以下。例如，EGFR突變與KRAS突變同時出現的概率較低。

少見突變（如ROS1、RET、NTRK）：這些突變基數較小，合并其他突變的概率較高，有時甚至可達20%以上。例如，ROS1或RET融合突變患者可能同時存在EGFR或KRAS突變。

這種現象的原因在于突變的基數效應。常見突變由于基數大，合并其他突變的概率較低；而少見突變基數小，合并其他突變的概率相對較高。因此，對于罕見突變患者，需特別注意是否存在其他驅動基因突變。

問：如果發生KRAS與其他基因共突變，是按照豐度高低來進行用藥嗎？

答：當KRAS突變與其他基因突變共存時，是否按照突變豐度用藥需根據具體情況判斷，以下是臨床中的基本原則：

突變豐度差異較大：

如果一種突變（如EGFR）豐度顯著高于另一種（如KRAS），例如EGFR占90%而KRAS僅占1%，則優先針對高豐度突變（EGFR）進行治療，暫時忽略低豐度突變（KRAS）。反之，如果KRAS占90%而EGFR僅占1%，則優先針對KRAS進行治療。

突變豐度相近：

如果兩種突變豐度相近（如EGFR和KRAS均占30%-40%），單獨使用一種靶向藥物可能導致快速耐藥。此時，可能需要同時針對兩種突變進行治療。

未來，隨著技術進步，可能會更清晰地分辨突變是否存在于同一細胞中。如果兩種突變共存于同一細胞，則需聯合使用兩種抑制劑；如果存在于不同細胞（即腫瘤異質性），則可考慮序貫治療。

問：KRAS合并TP53共突變，免疫單藥療效如何？

答：與KRAS突變合并其他基因突變（如LKB1或STK11缺失）相比，KRAS突變合并TP53共突變患者的免疫單藥療效相對較好，優于KRAS合并LKB1或STK11缺失的患者，但其有效率仍有限，免疫單藥的有效率約為20%多。

與其他腫瘤類型相比，盡管KRAS合并TP53共突變的免疫療效相對較好，但與免疫治療高響應腫瘤相比，其總體療效仍較低。患者獲取信息的途徑雖多，但醫生基于系統性醫學教育和臨床經驗，能更準確地判斷信息的真偽和核心點，患者在選擇治療方案時應與醫生保持溝通。

問：KRAS與TP53或STK11共突變的ⅠB期患者，術后輔助治療如何規劃？

答：術后輔助治療方式可分為化療、免疫治療、靶向治療，對于ⅠB期KRAS與TP53或STK11共突變的患者，術后輔助治療的規劃需根據具體情況制定。

在化療方面，ⅠB期患者術后輔助化療的獲益尚不明確。若無高危因素，我個人一般不推薦化療，因為化療對生存率的改善有限，且可能增加患者負擔。若執意選擇化療，紫杉醇+卡鉑是常用方案，但其長期生存獲益仍存在爭議。

在免疫治療方面，目前術后輔助免疫治療的研究主要集中在Ⅱ-Ⅲ期患者，ⅠB期數據缺乏，因此不常規推薦。針對ⅠB期術后免疫治療的研究正在進行中，未來可能提供更多證據。

針對KRAS突變的靶向治療，目前同樣尚無證據支持KRAS G12C抑制劑在術后輔助治療中的優勢，因此不推薦使用。

因此，ⅠB期KRAS與TP53或STK11共突變患者的術后輔助治療需個體化決策。若無高危因素，一般不推薦化療和免疫治療。EGFR或ALK突變患者可考慮靶向治療，但KRAS突變患者目前不推薦使用靶向藥。治療方案應以高效低毒為原則，避免過度治療。

問：KRAS突變患者發生腦膜轉移的概率高嗎？靶向治療期間發生腦膜轉移，但其他部位未進展，應如何治療？是否可以將靶向藥溶解后鞘注？

答：腦膜轉移多見于驅動基因陽性的腫瘤患者，包括EGFR、ALK、ROS1和KRAS突變等。由于EGFR突變患者基數較大，腦膜轉移病例中EGFR突變占比更高，KRAS突變相對較少，所以，具體發生概率缺乏大規模數據支持，概率尚不明確，需更多研究數據。

在靶向治療期間如果僅是發生腦膜轉移，若其他部位未進展，可繼續使用原靶向藥物，同時對腦膜轉移進行局部治療，方式包括鞘內注射（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷）或放療（如全腦放療、局部放療）。需要注意的是，腦膜轉移的耐藥機制可能與外周病灶不同，因此需通過腦脊液基因檢測明確耐藥原因，指導后續治療。

關于靶向藥鞘內注射的可行性問題，由于血腦屏障的存在，部分靶向藥物難以達到有效濃度，而鞘內注射可提高藥物在腦脊液中的濃度。所以，鞘內注射靶向藥物理論上可行，但需嚴格評估安全性和毒性，目前仍處于探索階段。

案例解讀

案例1：一個60歲女性患者，無基礎病，23年10月確診肺腺癌，主灶25mm，胸膜轉移，穿刺基因檢測KRAS G12C豐度20%，EGFR 21豐度1.24%，PD-L1 TPS＜1%。2023年11月入組，方案是培美+卡鉑+ K+MK-1084 四個療程，然后K+MK-1084維持。2023年12月底兩個療程結束后，主灶從25mm降至11mm。2024年2月初四個療程結束后降到10mm，停止化療開始免疫+靶向。之后兩個月復查一次一直維持到8月檢查都保持10mm。2024年9月底檢查顯示主灶增大為20mm，并且新增胸骨骨轉。

問：當時是培美卡鉑起效了還是MK-1084靶向藥起效了，K藥當時是否起效了？雙突變，但是EGFR豐度很低，下一步應該如何處理，再做一遍基因檢測？重啟培美化療？免疫還能繼續用嗎？K藥無效，換其他免疫藥物會有效嗎？KRAS G12C新上市的靶向藥物氟澤雷塞？EGFR 21的豐度很低，阿法替尼、奧希替尼之類的藥物值得嘗試嗎？

答：患者初始治療方案為培美曲塞+卡鉑+K藥（帕博利珠單抗）+MK-1084（KRAS G12C抑制劑），四個療程后主灶從25mm降至10mm，提示治療方案整體有效。然而，無法明確區分是化療、靶向藥還是免疫治療單獨起效，因為聯合治療的效果是綜合作用的結果。

下一步治療建議，患者目前主灶增大并出現胸骨骨轉移，提示可能耐藥。建議重新進行活檢和基因檢測，明確耐藥機制?？赡艿哪退幵虬ǎ篕RAS G12C突變下游信號通路（如BRAF、PI3K）激活；旁路激活或其他驅動基因（如EGFR）豐度變化；腫瘤異質性（即不同病灶可能存在不同突變）。

在化療方案方面，個人認為重啟培美曲塞+卡鉑化療的必要性較低，因患者維持時間較短（2023年11月至2024年9月）?？煽紤]其他化療方案，如多西他賽或吉西他濱。

在免疫治療方面，K藥（帕博利珠單抗）是否繼續使用需根據病灶變化判斷，若僅單個病灶進展（寡進展），可繼續使用K藥并局部處理進展病灶。

若多個病灶進展，提示免疫治療可能無效，需更換方案。換用其他PD-1/PD-L1抑制劑（如納武利尤單抗）的療效有限，但可嘗試雙免療法（如PD-1+CTLA-4抑制劑）或基于耐藥機制的聯合治療。

靶向治療方面，可以選擇KRAS G12C抑制劑，包括新上市的氟澤雷塞或格索雷塞等其他KRAS G12C抑制劑。至于EGFR抑制劑，鑒于目前患者的EGFR豐度較低（1.24%），不建議優先使用阿法替尼或奧希替尼。但若重新活檢顯示EGFR豐度升高，可考慮嘗試。

案例2：這是一名雙原發的患者，病人62歲，剛入院檢查時：右肺上部（2cm）、下部（6cm）各一個病灶，左肺上部一個病灶（1cm多），其他未有明顯轉移?；驒z測用的右肺上部病灶，EGFR 21 L858R突變，免疫表達10%，醫生判定晚期。達可替尼一月后換奧希替尼。在服用奧希替尼的1個月后、2個月后復查兩次，右肺上部和左肺上部略有縮小，但不明顯。右肺下部最大的病灶一直沒效果。后再次入住北京的醫院，穿刺右肺下部病灶，為KRAS G12C突變，免疫表達0，分期Ⅲa。醫生判斷為雙肺多原發，其他兩個病灶Ⅰ期。經會診，先處理大病灶，采用化療+免疫進行新輔助治療。后續視情況手術或其他局部處理方式。

問：使用奧希替尼后多久可以進行免疫治療，洗脫期多久為宜？大的病灶為KRAS G12C突變，進行化免是否是當下最優的選擇？萬一化免療效不好，改吃KRAS G12C的靶向藥，是否還需要洗脫期？雙原發病例如果用靶向藥，是否可以雙靶向藥聯合使用？

答：患者為雙原發肺癌，右肺上部（EGFR L858R突變，免疫表達10%）和左肺上部（Ⅰ期）病灶較小，右肺下部病灶較大（KRAS G12C突變，免疫表達0%，分期Ⅲa）。初始治療采用EGFR靶向藥（達可替尼后換奧希替尼），但對右肺下部病灶無效。目前計劃對右肺下部病灶進行化療+免疫新輔助治療，后續視情況手術或其他局部治療。

關于奧希替尼與免疫治療的洗脫期問題，奧希替尼的半衰期約為20小時，通常停藥5天后可安全開始免疫治療。但免疫治療（如K藥）的半衰期為21-28天，需約3個月（5個半衰期）洗脫期以確保藥物完全清除。

KRAS G12C突變病灶的治療，對于Ⅲa期可手術患者，化療+免疫新輔助治療是目前的最優選擇，而非直接使用KRAS G12C靶向藥。若化免療效不佳，可考慮局部治療（如手術或放療）而非直接切換靶向藥。

若化免療效不佳且病情緊急，可嘗試KRAS G12C靶向藥（如索托拉西布）與免疫治療的聯合，但需注意可能的肝毒性等不良反應。通常不建議直接跳過洗脫期，需根據具體病情評估。

雙原發病灶的靶向治療，對于Ⅰ期病灶，靶向治療（如EGFR抑制劑）僅為姑息治療，無法根治。建議優先處理Ⅲa期病灶，待病情穩定后再對Ⅰ期病灶進行根治性治療（如手術或射頻消融）。

在治療方面，應優先處理進展快、威脅大的晚期病灶（Ⅲa期），再處理早期病灶（Ⅰ期）。避免因過度關注早期病灶而延誤晚期病灶的治療。靶向治療對早期病灶僅為姑息治療，無法根治，化療+免疫治療或手術才是根治性手段。

案例3：KRAS G12C 的患者，Ⅲa期，R0切除，PD1表達1%.

問：患者的術后輔助治療如何規劃？

答：對于Ⅲa期KRAS G12C突變、PD-L1表達1%且R0切除的患者，術后輔助治療建議如下：

化療：建議進行4個周期的輔助化療，這是目前的標準治療方案。

免疫治療：可考慮使用PD-1抑制劑（如K藥）進行術后輔助治療，持續1年。對于PD-L1表達≥1%的患者，免疫治療的療效差異不大，但仍有一定獲益。

放療：若為R0切除（即切緣陰性），目前共識認為不需要進行術后放療。

靶向治療：目前尚無證據支持KRAS G12C抑制劑在術后輔助治療中的優勢，因此不推薦使用。

結束語

在直播結束之際，林根教授總結道，患者獲取醫學信息的門檻已經降低，甚至可以通過AI工具（如Deepseek）獲得初步答案。然而，AI在處理復雜臨床問題時仍存在局限性，可能提供不準確的信息，復雜問題仍需醫生的專業判斷。醫生與患者更像是戰友關系，來共同面對疾病?；颊呖赡芡ㄟ^自學形成自己的治療觀點，但突破思維局限需要醫患之間的深度溝通與信任。同時，家人的支持與患者的信心是治療成功的關鍵。希望每一位患者都能在醫生和家人的共同努力下，走向康復之路。

林根 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

腫瘤中心主任

博士，主任醫師，博士研究生導師

國家衛生健康委員會肺癌規范化診療專家顧問

中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組委員

中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會副主任委員

中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會常務委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員

中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會理事

中國臨床腫瘤學會患者教育專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會常務委員

中國臨床腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會常務委員

中國初級衛生保健基金會少見罕見突變腫瘤專業委員會副主任委員

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會副主任委員

福建省衛生系統突出貢獻中青年專家

文章聲明：本文中所涉及的信息旨在傳遞醫藥前沿信息和研究進展，不涉及診療方案推薦，臨床上請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見與指導。