【導讀】對高危人群進行胰腺腺癌（PAAD）篩查可顯著降低癌癥發病率和死亡率。以往的研究已對PAAD的體細胞突變進行了分析。相比之下，PAAD易感基因突變的發生率尚未明確，尤其是在亞洲人群中。

2025年3月5日，第二軍醫大學（海軍軍醫大學）/復旦大學/上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的研究團隊在期刊《Nature Communications》上合作發表了題為“Pathogenic germline variants in Chinese pancreatic adenocarcinoma patients”的研究論文。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57520-3

這項研究通過高通量發現、實驗驗證和藥物篩選的整合方法，揭示了中國PAAD患者的種系突變特征，并確定了具有功能和臨床相關性的變異，為胰腺癌的風險評估和精準治療提供了重要依據。

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研究背景

遺傳因素在PAAD的發病機制中起著至關重要的作用。有跡象表明，種系突變的頻率和分布存在祖先差異。以往的研究大多集中在已知的致病基因上，包括BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CDKN2A、MLH1、MSH2、STK11和TP5318。然而，對意義不確定變異（VUS）的研究卻少得多，而這些變異卻占PAAD相關基因變異的很大一部分。

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針對致病種系突變的藥物篩選

為了確定PAAD的種系突變是否與藥物反應的改變有關，研究人員利用患者衍生的三維類器官（PDO）培養物進行了藥物敏感性篩選，并估計了藥物敏感性與類器官基因組特征之間的相關性。作為陽性對照，攜帶BRCA2體細胞突變的DAC102、DAC58、DAC81、DAC85和DAC53有機體以及攜帶BRCA2種系突變的DAC4有機體對PARP抑制劑（奧拉帕尼）的反應最為明顯。另外兩個類器官（DAC76和DAC99）雖然沒有BRCA1/2基因突變，但對奧拉帕尼也有療效，不過DAC99存在ATM體細胞突變。一個攜帶KRAS p.G12C突變的類器官表現出對AMG510和MRTX849的敏感性，這兩種藥物在攜帶KRAS p.G12C突變的晚期實體瘤患者中都顯示出良好的抗癌效果。這些結果凸顯了通過PDO藥物篩選進行個性化治療評估的實用性。

PAAD器官組織的藥物敏感性特征。

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總結

1. 種系突變的種族差異：

研究比較了亞洲和西方隊列的種系突變情況，證實了種族和民族之間在胰腺癌種系突變中的顯著差異。例如，2020年POLO III研究中非裔美國人的種系BRCA突變率最高（13.8%）。

2. 關鍵基因的發現與功能驗證：
研究確定了CFTR、BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、FANCM和MSH6等基因的種系突變與染色體雜合性缺失（LOH）事件相關。其中，CFTR基因的致病性種系突變在PAAD相關亞洲患者中被首次發現。CFTR突變與胰腺炎和PAAD相關，且其表達降低是PAAD的預后標志物。實驗表明，CFTR具有腫瘤抑制功能，其表達增加可抑制細胞生長和增殖。

3. 遺傳與表觀遺傳因素的共同作用：
研究通過整合遺傳數據、基因表達、染色質可及性和DNA甲基化數據，證實了種系突變和表觀遺傳因素（如DNA甲基化）共同導致PAAD中CFTR的RNA和蛋白質表達下調。

4. 類器官模型的應用：
研究利用患者來源的類器官模型驗證了奧拉帕尼在靶向同源重組修復（HRR）種系突變中的療效，并篩選出CFTR校正因子作為治療CFTR種系突變PAAD的潛在藥物。

參考資料：

1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018).

2.Biankin, A. V. et al. Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes. Nature 491, 399–405 (2012).

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