【導(dǎo)讀】新出現(xiàn)的證據(jù)揭示了三聯(lián)體基序蛋白（TRIM）在結(jié)直腸癌（CRC）中的關(guān)鍵作用。然而，TRIM38 在結(jié)直腸癌中的確切功能及其潛在機制仍有待闡明。

3月6日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“TRIM38 Suppresses the Progression of Colorectal Cancer via Enhancing CCT6A Ubiquitination to Inhibit the MYC Pathway”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌（CRC）組織中 TRIM38 因其啟動子 DNA 超甲基化而表達(dá)下調(diào)。進(jìn)一步分析表明，TRIM38 表達(dá)降低與不良的臨床特征和不良預(yù)后相關(guān)。此外，TRIM38 通過抑制細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移以及 AOM/DSS 誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞腫瘤發(fā)生發(fā)揮腫瘤抑制作用。該研究闡明了 TRIM38/CCT6A/c-Myc 軸調(diào)控結(jié)直腸癌的新機制，可能為結(jié)直腸癌的治療提供新的治療靶點。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411285

01

研究背景

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，一直是一個重大的公共衛(wèi)生問題。盡管近年來包括根治性切除、放療、化療、靶向治療和免疫治療在內(nèi)的綜合治療策略取得了進(jìn)展，但晚期 CRC 患者的預(yù)后仍不理想。其主要原因在于 CRC 進(jìn)展的確切機制尚不清楚。因此，進(jìn)一步探索潛在的分子機制并開發(fā)新的治療靶點對于 CRC 至關(guān)重要。

三聯(lián)體基序蛋白（TRIM）由一個 RING 結(jié)構(gòu)域、一個或兩個 B 盒基序以及一個卷曲螺旋（CC）結(jié)構(gòu)域組成。迄今為止，已記錄并分類了超過 80 種 TRIM 蛋白，根據(jù)可變的羧基末端結(jié)構(gòu)域分為 11 類。TRIM 蛋白參與廣泛的生物過程和細(xì)胞活動，如免疫反應(yīng)、炎癥、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)相互作用、細(xì)胞死亡和細(xì)胞周期。多種疾病已被報道與 TRIM 蛋白的失調(diào)密切相關(guān)。近年來，由于 TRIM 在腫瘤發(fā)生和癌癥發(fā)展中的關(guān)鍵作用，其在實體瘤中的作用引起了廣泛關(guān)注，其作用機制包括轉(zhuǎn)錄和翻譯后調(diào)控、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）以及信號通路失調(diào)。然而，某些 TRIM 蛋白成員在結(jié)直腸癌（CRC）中的具體作用仍有待進(jìn)一步闡明。

02

TRIM38 抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的侵襲和轉(zhuǎn)移

為了驗證 TRIM38 是否影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，研究人員使用上述細(xì)胞進(jìn)行了遷移和傷口愈合實驗。結(jié)果表明，TRIM38 沉默顯著增強了 DLD-1 和 HCT116 細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，而 TRIM38 過表達(dá)則降低了 RKO 和 SW480 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。在體內(nèi)實驗中，研究人員使用上述 DLD-1 和 RKO 細(xì)胞建立了肝肺轉(zhuǎn)移模型。TRIM38 敲低顯著增強了熒光素酶強度，并增加了肝轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量以及肺轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量，而 TRIM38 過表達(dá)則降低了熒光強度，并減少了肝肺轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 TRIM38 在抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。

TRIM38 在體外和體內(nèi)均能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

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研究結(jié)論

總之，本研究證明了 TRIM38 在結(jié)直腸癌（CRC）的臨床特征和細(xì)胞惡性表型方面均抑制了其進(jìn)展。從機制上講，DNA 高甲基化是導(dǎo)致 TRIM38 表達(dá)下調(diào)的原因。沉默 TRIM38 會通過泛素化途徑減少 CCT6A 的降解，從而增加由 CCT6A 介導(dǎo)的 c-Myc 的穩(wěn)定性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了結(jié)直腸癌中蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)的一種新機制，為該疾病的治療提供了潛在的靶點。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411285

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