導讀

GPCR(G Protein-Coupled Receptor)，即G蛋白偶聯受體，是哺乳動物基因組中最大的膜蛋白家族，廣泛分布于中樞神經系統、免疫系統、心血管、視網膜等器官和組織，參與機體的發育和正常的功能行使。而如果與其相關的細胞內通路調節發生異常，或者外源病原物以之為受體攻擊機體細胞，則會導致一系列疾病的發生。因此，GPCR被視為重要的藥物開發靶點，GPCR的藥物研發具有非常重要的價值。

GPCR簡介

G蛋白偶聯受體（GPCR）是真核生物中最大的膜蛋白家族，具有七次跨膜α螺旋結構。其N端和三個胞外環參與配體結合，而C端和胞內環（尤其是第三個環）介導下游信號傳導。GPCR通過兩種主要途徑傳遞信號：一是依賴G蛋白（如Gs、Gi/o、Gq/11等），激活后產生第二信使（如cAMP、Ca2?）；二是非依賴途徑（如β-arrestin介導的Src/激酶活化）。

針對GPCR超家族的成員，有多種不同的分類方法，比較流行的有兩種：一是A-F分類系統，面向所有生物體內的GPCR蛋白；另一種是根據序列相似性和功能相似性，將GPCR分為Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, Frizzled/Taste2, Secretin等5類（縮寫為GRAFS），絕大部分人源GPCR可被歸類其中。

Rhodopsin家族（Class A）：最大類別，N端較短，配體直接結合跨膜區或通過胞外環間接作用，包括胺類（如多巴胺、組胺受體）、多肽類（如內皮素受體）等。該家族可被進一步分為α、β、γ和δ亞類。α亞類的成員包含多種重要的胺類和小分子化合物的受體，包括組胺受體、多巴胺受體、大麻素受體等。β亞類包含多種多肽受體，如內皮素受體、催產素受體等。γ亞類中較受關注的一類受體是趨化因子受體家族，其他的成員包括一些趨化素受體、神經肽受體等。δ亞類包括一些糖蛋白受體和嗅覺相關的受體等。總體來講，Rhodopsin受體家族成員比較復雜，很難基于結構、功能、表達分布等單一特點進行分類。

Secretin家族（Class B1）：胞外區域較大，成員為多肽激素受體（如分泌素受體）。

Adhesion家族（Class B2）：結構與Class B1類似，但多數成員的天然配體尚未明確。

Glutamate家族（Class C）：具有較大的N端二聚體結構，成員包括代謝型谷氨酸受體、GABA受體、鈣敏感受體及味覺受體（如甜/鮮味受體TAS1R）。

Frizzled/Taste2家族（Class F）：分為兩個亞類，Frizzled/Smoothened：結合Wnt蛋白或通過Hedgehog通路傳遞信號；Taste2：苦味受體及一些孤兒受體。

GPCR激活后通過構象變化（如磷酸化）招募β-arrestin，調控受體內吞或信號終止。此外，GPCR的亞細胞定位（如核膜）可影響其信號特異性。藥物開發中，約370個GPCR為潛在靶點，現有藥物以調節G蛋白或β-arrestin通路為主。

GPCR的信號通路

G蛋白偶聯受體（GPCR）是人體最大的跨膜受體家族，通過感知光、激素、神經遞質等信號，調控約80%的生理過程。其信號傳遞具有高度動態性和復雜性，核心路徑可分為G蛋白依賴性通路和β-arrestin依賴性通路，同時受多種調控機制影響。

G蛋白依賴性通路

GPCR通過與G蛋白相互作用來傳遞信號。G蛋白是由三個亞基組成的異源三聚體：Gα、Gβ和Gγ。當GPCR被配體激活時，會發生構象變化，促使G蛋白α亞基的GDP被GTP取代，進而激活與其偶聯的G蛋白。

Gs型：激活腺苷酸環化酶（AC），升高cAMP水平，激活PKA（如腎上腺素受體調控代謝）。

Gi/o型：抑制AC，降低cAMP水平（如阿片受體介導鎮痛）。

Gq/11型：激活磷脂酶Cβ（PLCβ），水解PIP?生成IP?和DAG，分別觸發鈣離子釋放和PKC活化（如血管緊張素受體調控血壓）。

G12/13型：激活RhoGEF，調控細胞骨架重塑（如趨化因子受體驅動細胞遷移）。

β-arrestin依賴性通路

β-arrestin是GPCR信號通路中的重要調節因子，GPCR被G蛋白偶聯受體激酶（GRK）磷酸化后，招募β-arrestin結合，介導受體內吞和脫敏，終止G蛋白信號。此外，還激活非經典通路如ERK、JNK激酶級聯反應（如CXCR4受體促進腫瘤轉移）以及與AP2等銜接蛋白結合，調控膜運輸和信號復合物組裝。

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GPCR與疾病的關系

GPCR家族在人體內分布廣泛，功能復雜，因此與多種疾病的發生和進展過程有所關聯，或在其中扮演重要的角色。根據截止到目前的較為清楚的研究，GPCR涉及到的疾病主要分為3大類：癌癥、炎癥和心血管/代謝疾病。

GPCR與癌癥

研究表明，GPCR家族的多種成員參與了各類癌癥的發生和進展。激素受體類的GPCR參與了某些激素依賴的癌癥。有些蛋白酶激活受體如PAR1，在MMP-1的催化下活化并激活下游信號通路，促進癌細胞的侵襲和惡化。有些趨化因子受體，如CXCR2、CXCR4，在骨髓瘤、淋巴瘤細胞中高表達，也可能高表達在如胰腺癌等實體瘤細胞上，參與細胞的遷移、血管生成等。

GPCR與炎癥

趨化因子受體家族主要表達在免疫系統各類細胞上，炎癥反應就是由免疫細胞上的趨化因子受體受趨化因子激活后介導免疫細胞發揮宿主免疫功能而產生的一類病理現象。如CXCR1、CXCR2主要表達于中性粒細胞上，當機體某處發生感染或出現損傷時，中性粒細胞會在相應趨化因子（CXCL1、CXCL2、CXCL8）的趨化下向病灶遷移，到達病灶后釋放炎癥因子，從而產生局部的炎癥反應。

GPCR與心血管/代謝疾病

與心血管疾病相關的GPCR成員主要分布于ClassA家族的α亞類，如血管緊張素系統（RAAS）中的AT1R、AT2R以及Mas-R。AT1R受體激活引起血管收縮，細胞增殖遷移、炎癥纖維化、心肌再塑和肥厚、鈉水潴留和ROS生成等等；而Mas受體激活主導血管舒張、抑制細胞增殖遷移、抗炎癥纖維化、抗凝、促EDRF、NO生成、抑制心肌肥厚和生長等等，兩者具有相互拮抗的作用，共同維持人體的自穩態。

與代謝疾病相關的GPCR成員主要是分布于ClassA家族中的脂肪酸受體，比如GPR120、GPR41和GPR43等，以及ClassB家族中的Secretin受體家族，包括GLP-1R和GCGR等。胰高血糖素樣肽1（GLP-1）通過激活GLP-1R，提高胰島β細胞的胰島素分泌水平，從而控制血糖；胰高血糖素（GCG）通過與其受體GCGR結合而被激活，增強肝糖原降解，并調節葡萄糖的從頭合成途徑，抵抗胰島素的降血糖作用，從而升高血糖。

除了這3類疾病主要的疾病之外，還有其他疾病被證明與GPCR相關，如：CCR5參與HIV向T細胞的入侵，是治療艾滋病的一個重要靶點；如降鈣素相關基因肽受體CGRPR和其配體CGRP表達于三叉神經元區域，兩者的相互作用所激活的下游信號通路被證明與偏頭痛相關。

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GPCR藥物開發現狀目前在北美（美國和加拿大）、歐洲、亞洲（日本、韓國和印度）和澳大利亞的市場上共有516種針對GPCR的不同藥物在銷售。這些GPCR靶向藥物占所有批準藥物的約36%。在過去的5年里（自2019年以來），有37種針對GPCR的藥物獲得了新的批準，其中包括7種首次批準的受體：GIPR、GPRC5D、C5A1、神經激肽-3（NK3）和黑皮質素受體3、4和5（MC3/4/5）。最近批準的是KarXT（Cobenfy），這是一種由M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體選擇性激動劑xanomeline和外周毒蕈堿拮抗劑曲司皮銨聯合使用的藥物，是精神分裂癥的治療藥物。 目前共有337種靶向GPCR的藥物正在臨床試驗中，其中172種是新藥，165種是正在重新利用的藥物。在新的藥物中，有51、76和45種分別進入了I、II和III期臨床。因此，預計未來幾年將有相當多的GPCR藥物獲得批準。

2023年前50大暢銷藥物中有5種GPCR靶向產品。其中，產品Entresto（sacubitril/纈沙坦）應用于心力衰竭和高血壓。其他四種產品分布在代謝疾病領域的適應癥：包括2型糖尿病（semaglutide、dulaglutide和tirzepatide）和肥胖癥（semagluide）。tirzepatide也于2023年11月被批準用于治療肥胖癥。

目前只有兩種批準的GPCR靶向單克隆抗體，分別是靶向CCR4和CGRP1型受體的mogamulizumab和erenumab。另一種單克隆抗體正處于臨床開發的后期階段，即針對CCR5的leronlimab（或PRO140），現已達到預注冊。目前還有多個GPCR的單克隆抗體處于臨床1期或2期的開發階段。值得注意的是，所有這些靶點都有大的肽配體。

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GPCR藥物的未來發展趨勢

GPCR藥物開發近年來呈現多維度創新趨勢，但仍面臨結構生物學限制和選擇性挑戰。以下是核心進展與方向：

結構生物學驅動藥物發現
過去5年上市的GPCR藥物均基于已解析的受體結構開發，凸顯結構信息的關鍵作用。隨著X射線晶體學和冷凍電鏡技術進步，變構位點的發現為藥物設計開辟新路徑，例如靶向受體-脂膜界面變構位點的小分子可克服傳統正構藥物選擇性不足的問題。目前已有18種GPCR與變構分子的共晶結構被解析，為精準設計提供模板。

從正構位點到變構調控的范式轉變

約95%已上市GPCR藥物靶向正構位點，但該區域在同類受體中高度保守，導致藥物交叉激活引發毒副作用。變構調節劑通過結合受體跨膜區或脂膜界面等非保守區域，實現亞型特異性調控。例如，鈣感知受體（CaSR）變構調節劑cinacalcet通過“天花板效應”限制藥效峰值，顯著提高安全性。此外，變構位點不與內源配體競爭，可保留天然信號時空特性，適用于需精細調節的疾病（如神經系統疾病）。

GPCR抗體的崛起
抗體藥物憑借長半衰期、高選擇性和外周分布特性，成為小分子的重要補充。例如，針對外周表達的GPCR開發抗體可規避血腦屏障，減少中樞副作用。目前已有2款GPCR抗體藥物上市，臨床階段項目數量顯著增加。

靶向受體復合物的新維度
GPCR常與受體相關蛋白形成功能復合物，其信號特性與單體受體不同。例如，多巴胺D2受體與腺苷A2A受體異源二聚化可改變配體響應，為帕金森病治療提供新靶點。此類復合物的組織特異性表達（如特定細胞類型中GPCR與輔助蛋白的共定位）使藥物可精準調節病理信號通路，減少脫靶效應。

此外，開發偏向性配體以調控特定信號通路、利用AI預測變構位點結合模式、探索孤兒GPCR的變構成藥潛力。這些突破將推動GPCR藥物向更高選擇性和更低毒性的方向發展。

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結語

GPCR 藥物開發的歷史，是一部人類解碼生命信號、攻克疾病的壯麗史詩。從阿司匹林抗炎止痛的偶然發現，到 GLP-1 受體激動劑改寫糖尿病治療格局，再到靶向 CGRP 受體單抗開創偏頭痛預防新時代， GPCR 藥物始終站在醫學革命的前沿。

目前，針對GPCR的治療性藥物的研發管線和臨床試驗正在不斷擴大。近年來，隨著我們對GPCR生物學方面的不斷深入研究，可以預見，GPCR作為生命科學的“百年常青樹”，將持續解鎖細胞信號調控的終極密碼。當科學與技術跨越學科的藩籬，人類終將實現從“調控疾病”到“重塑健康”的終極夢想。

參考文獻：

1. A review of antibody-based therapeutics targeting G protein-coupled receptors: an update. Catherine J Hutchings. Expert Opin Biol Ther. 2020 Aug;20(8):925-935.

2. Targeting receptor complexes: a new dimension in drug discovery.Nat Rev Drug Discov. 2020 Nov 11.

3. New Binding Sites, New Opportunities for GPCR DrugDiscovery. Trends Biochem Sci. 2019 Apr;44(4):312-330.

4. GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov.2025 Mar 3.

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