鄭位三出生于1902年，湖北省黃安縣（今紅安）人。早年時期，鄭位三曾在湖北省甲種工業學校讀書，讀書期間，他廣泛閱讀進步書籍，積極參加各種反帝反封建愛國運動，為以后走上革命的道路奠定了基礎。

1925年，鄭位三加入了我黨，成為一名光榮的黨員。入黨之后，他主要活躍在黃安，從事促進兩黨第一次合作的工作。大革命失敗后，鄭位三前往武漢尋找組織，后續他參與領導了黃安、麻城的革命斗爭行動，走上了武裝反抗國民黨的革命道路。

在這之后，鄭位三被派到鄂豫皖根據地，參加了鄂豫皖根據地的創建與歷次反“圍剿”。1932年秋天，紅四方面軍離開鄂豫皖根據地后，鄭位三留在根據地，參與了紅二十五軍的重建。紅二十五軍重建之后，鄭位三擔任了紅二十五軍政治部主任，并跟隨紅二十五軍參加了長征。

長征期間，鄭位三留在陜南，領導紅七十四師參加了陜南根據地的游擊戰。1937年年初，紅七十四師與紅十五軍團會合，此后鄭位三前往延安。抗日戰爭全面爆發后，鄭位三重返鄂豫皖根據地，擔任了鄂東北特委書記等職務，領導了大別山一帶的抗日游擊戰，他充分發動群眾，為大別山地區抗日斗爭如火如荼發展作出了重要貢獻。

1938年，鄭位三擔任了新四軍第四支隊留守處負責人，此后他領導干部與群眾投身根據地的建設，支持了根據地的抗日斗爭以及后方建設。1940年，鄭位三改任新四軍第四支隊政委，繼續扎實推進部隊的政治工作，提高了部隊的戰斗力。

1941年，國民黨制造了皖南事變，包圍了正在向江北轉移的新四軍。皖南事變期間，因為敵我力量懸殊，新四軍血戰數晝夜依然未能突圍，最終只能分散突圍。分散突圍期間，新四軍損失很大，但在我黨的領導下，新四軍軍部很快就完成重建，而且新成立的新四軍軍部下轄七個師，其中新四軍江北指揮部及其所屬部隊改編為新四軍第二師。

新四軍第二師成立后，鄭位三擔任了第二師政委，此后他主要活躍在淮南地區，領導了淮南根據地的反“掃蕩”以及反頑斗爭，在極端復雜的環境下，與日本侵略者以及國民黨頑固派進行了堅決的斗爭，見證了抗日戰爭的勝利。

解放戰爭時期，鄭位三參與領導了著名的中原突圍，到達鄂豫陜邊后，在組織的安排下，鄭位三重返延安。不過，常年廢寢忘食地工作使得鄭位三的身體每況愈下，他患上了胃潰瘍、十二指腸潰瘍、膽結石等疾病，此后鄭位三前往山東臨朐、濟南等地休養，并參加了1949年9月召開的新政協會議，見證了新中國的誕生。

建國后，因為身體的原因，鄭位三主要以治病休養為主。期間，他還當選為第二至第四屆全國政協委員，積極為祖國的建設獻言獻策。在1966年開始的那段特殊歷史時期中，鄭位三也受到沖擊，身心受到極大的迫害，甚至被下放到外地勞動。1972年，鄭位三返回北京，次年，在總理的過問下，他恢復工資與待遇。1975年，鄭位三在北京因病去世，享年73歲。