隨著全球醫藥市場的快速發展，專利到期成為仿制藥企業搶占市場份額的關鍵契機。本文聚焦三款即將專利到期的重磅小分子藥品——TRADJENTA?（歐唐寧）、XIFAXAN?（昔服申）和SPRYCEL?（施達賽），分別從藥物簡介、臨床應用、市場表現、專利情況以及仿制藥相關動態等方面進行詳細梳理，分析其國內仿制藥研發格局和專利挑戰現狀。

一、TRADJENTA?（歐唐寧）：2型糖尿病治療的明星藥物

1. TRADJENTA?藥物簡介及重要交易事件

TRADJENTA?（歐唐寧，通用名利格列汀片）由BoehringerIngelheim（勃林格殷格翰，BI）研發，于2011年5月在美國首次獲批上市，用于治療2型糖尿病。2013年3月26日，原研在中國獲批進口，進入中國市場。

利格列汀是DPP-4抑制劑，DPP-4是一種降解腸促胰島素激素胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的酶。因此，利格列汀會增加活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素的釋放，并降低循環中的胰高血糖素水平。

自獲批以來，BI與禮來、Yuhan、LupinLtd等多家公司達成合作，在全球范圍內推廣該藥物。

2011年1月，BI與禮來達成協議在全球合作開發包括利格列汀在內的多個糖尿病治療藥物。2011年12月，Yuhan獲得了與原研公司共同在韓國經營利格列汀片的權益。2015年10月，BI與LupinLtd達成合作在印度共同推廣利格列汀。

2. 利格列汀片：用于肝腎功能不全患者無需調整劑量，全球銷售額近30億美元

根據《中國成人2型糖尿病口服降糖藥聯合治療專家共識》治療推薦意見，利格列汀是唯一可全程用于肝、腎功能不全患者且無需調整劑量的DPP-4抑制劑。

利格列汀片為每日一劑的口服DPP-4抑制劑，且無需調整劑量，集有效、安全、方便為一體，上市后迅速在臨床廣泛使用，2019年全球銷售額已達26.84億美元，此后兩年保持緩慢增長，2022年有小幅度下跌，2023年回升且超過下降前水平，增至29.23億美元。

數據來源：摩熵醫藥銷售數據庫

3. 利格列汀片原研專利情況及挑戰歷程

利格列汀片原研產品在中美的核心專利信息受到關注，東陽光等國內企業對其化合物及制劑專利提起了無效挑戰。

利格列汀片原研中美核心專利信息一覽

東陽光從2022年4月開始就已經開始對利格列汀片化合物專利提起了無效挑戰，但未能在專利屆滿到期前挑戰成功（屆滿到期日為2023年8月18日）。2018年8月28日，何明月對利格列汀片制劑專利分案提出無效請求，最終該專利宣告全部無效。

利格列汀片原研中國核心專利無效挑戰歷程

2022年6月30日，石藥歐意請求無效利格列汀片制劑專利母案獲得成功，2023年3月17日該專利宣告全部無效，兩項制劑專利原本預計2027年4月30日到期。

4. 2023年8月利格列汀片原研核心專利全部失效，國內仿制藥市場解凍

截至2024年9月20日，國內共7家企業仿制藥獲批上市，其中廣東東陽光為國內首仿。2020年7月8日廣東東陽光仿制的利格列汀片獲批上市后便開始著手掛網銷售，2021年11月5日，勃林格殷格瀚就廣東東陽光這一行為提出侵權訴訟，該案件被國家知識產權局列入重大專利侵權糾紛。

2022年8月5日，國家知識產權局發布了行政裁決結果，責令廣東東陽光立即撤網停止銷售。東陽光曾嘗試無效利格列汀片化合物專利未成功，直到2023年8月利格列汀片國內核心專利到期，廣東東陽光才獲準恢復掛網銷售資格，國內其他獲批的仿制藥企也陸續進入市場。

5. 競爭格局：隨著仿制藥涌入，利格列汀片國內市場將重新洗牌

利格列汀可謂名副其實的“明星降糖藥”，近年國內市場以億元為單位增長，2023年全年市場銷售額超15億元。

首仿企業廣東東陽光在2022年遭受侵權撤網風波的情況下仍斬獲了7684.74萬元的市場銷售額，2023年下半年廣東東陽光重新恢復掛網資格開始回到市場中，并在年末總共獲得了超5000萬元的銷售額。

數據來源：摩熵醫藥銷售數據庫

隨著原研專利全部到期失效，將有更多仿制藥涌入市場。截至2024年9月，除獲批上市的7家外，還有6家正在申報上市（1家已完成審評），5家在開展BE試驗（1家試驗已完成），仿制藥市場競爭儼然一幅激烈景象，進入集采之后利格列汀片國內市場格局將重新洗牌，未來市場主位花落誰家，可拭目以待。

二、XIFAXAN?（昔服申）：腸道感染與肝性腦病治療的新選擇

1. XIFAXAN?藥物簡介及重要交易事件

XIFAXAN?（昔服申，通用名利福昔明片）由Alfa Wassermann SpA（阿爾法韋士曼制藥）研發，于1988年10月在意大利首次獲批上市，適用于腸道感染、肝性腦病、腸易激綜合征、憩室病等多種病癥。

利福昔明是利福霉素類抗菌藥物，能與細菌的DNA依賴性RNA多聚酶β亞基發生不可逆結合而抑制細菌RNA合成，最終抑制細菌蛋白質的合成。利福昔明具有廣泛的抗菌譜，對多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，包括需氧菌和厭氧菌具有殺菌作用。

利福昔明有5種不同的晶型（α、β、γ、δ和ε），不同晶型間的藥理存在顯著差異，α晶型利福昔明在胃腸道中幾乎不被吸收。由于胃腸道的吸收非常低，多晶型α的利福昔明局部作用于腸腔，對侵入性致病菌無臨床療效。

2. 利福昔明臨床優勢：治療腸道感染和肝性腦病獲得國家權威指南認可

α晶型利福昔明口服后吸收率很低，在腸道內易形成較高的藥物濃度并發揮抗菌活性，因此，對腸道感染相關疾病療效確切。同時，其可能通過改善腸道菌群紊亂，減輕炎癥反應，調節腸道免疫等機制，在一些慢性腸道炎癥和腸功能紊亂的治療中發揮作用，且對正常菌群影響較小、安全性好。

此外，利福昔明還可能通過調節腸道菌群改善內毒素血癥，進而影響腸-肝軸的作用防治肝性腦病。此外還有研究發現，其對肝硬化其他并發癥的防治和延長慢性肝病患者生存期均有積極作用，顯示出廣闊的應用前景。

3. 利福昔明片：口服不吸收廣譜抗生素，療效確切，耐受性好，前景廣闊

利福昔明片是一款經典腸道抗感染藥物，活性成分為α晶型利福昔明，主要用于腸道感染和高氨血癥(肝性腦病)的輔助治療，已在全球多個國家上市使用多年，積累了龐大的市場基礎，近年銷售額仍在穩健上升，2023年全球銷售額約23.86億美元。

數據來源：摩熵醫藥銷售數據庫

摩熵醫藥全球藥物研發數據庫顯示，利福昔明治療克羅恩病、假性腸梗阻、鐮狀細胞性貧血等多種疾病的研究已進入臨床階段，目前克羅恩病在歐洲已進入III期臨床，假性腸梗阻和鐮狀細胞性貧血分別在日本和美國開展II期臨床研究。

4. 利福昔明片原研專利情況

利福昔明片的活性成分為利福昔明α晶型，原研α晶型在中國的專利權將于2024年11月4日到期。除α晶型外，原研還布局了β、γ、δ和ε晶型的專利，其中β和γ晶型專利將與α晶型一同到期，δ和ε晶型專利將于2025年7月20日到期。但原研并未在中國上市藥品專利信息登記平臺登記相關專利信息。

利福昔明片原研中美核心專利信息一覽

原研曾計劃在國內布局腸易激綜合征和肝性腦病用途專利，但均以被國家知識產權局駁回失效告終。

5. 仿制藥市場：核心晶型專利屆滿日在即，但臨床難度令仿制藥企望而卻步

事實上，國內已有利福昔明仿制藥上市并應用多年，但都是未通過一致性評價的老批文，獲批劑型包括片劑、干混懸劑、膠囊劑。據摩熵醫藥銷售數據庫顯示，近年膠囊劑已退出市場，目前主要應用劑型為片劑，干混懸劑在市場中也還占有一席之地。

國內利福昔明制劑市場向好，5年市場增速為26.13%，2023年市場增量更是超2000萬元，銷售額達7035.51萬元，其中有6459.38萬元來自利福昔明片。

目前國內利福昔明片市場幾乎全部落入原研囊中，仿制藥市場占比不到1%。

作為一款經典腸道抗感染藥物，同時又因其藥理作用特點而具有廣闊市場前景，利福昔明在國內布局的核心專利已于2024年11月4日到期失效，然而至今仍無任何一家國內仿制藥企跟進仿制的消息，已獲得老批文的企業也沒有進一步開展一致性評價，推測跟利福昔明特殊的藥理作用（幾乎不吸收，局部作用）導致其臨床研究難度大、成本高有關。

摩熵咨詢研發建議：

兩種選擇：（1）四項以藥代動力學為終點的生物等效性研究和體外生物等效性研究（比較溶出度）；（2）四項以藥代動力學為終點的生物等效性研究和體外生物等效性研究（比較溶出度）和兩項臨床終點生物等效性研究。

三、SPRYCEL?（施達賽）：白血病治療領域的經典藥物

1. SPRYCEL?藥物簡介及重要交易事件

SPRYCEL?（施達賽，通用名達沙替尼片）由Bristol-Myers Squibb Co（百時美施貴寶，BMS）研發，于2006年6月在美國首次獲批上市，用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性慢性粒細胞白血病以及費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病。2011年9月7日，原研在中國獲批進口，僅用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性慢性粒細胞白血病成年患者。

達沙替尼屬于蛋白激酶抑制劑，可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。達沙替尼是一種強效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構型均可結合。體外研究中，達沙替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。此外，達沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。

2009年4月，BMS與Otsuka達成合作共同開發和商業化包括達沙替尼在內的血液腫瘤藥物。2011年1月Otsuka同意與BMS聯合在日本推廣達沙替尼片。2015年2月Otsuka終止了在日本聯合推廣的達沙替尼片協議，BMS獨自接手了日本市場的推廣業務，這一變動不影響雙方公司在達沙替尼片上的其他合作事宜。

2. 達沙替尼片臨床表現：國內外權威指南均支持其治療白血病臨床地位

3. 市場表現：第二代酪氨酸激酶抑制劑，達沙替尼片全球銷售額超20億美元

達沙替尼片為第二代酪氨酸激酶抑制劑，上市后臨床應用廣泛，可用慢性髓性白血病于一線和二線治療。2019年全球市場已超20億美元，此后三年緩慢增長，2022年達24.93億美元，2023年有小幅下降，降至24.08億美元。

達沙替尼片已獲批的適應癥為甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性慢性粒細胞白血病（又稱慢性髓性白血病）和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病，但在中國僅用于治療慢性髓性白血病，急性淋巴細胞白血病還停留在II期臨床階段。

近年來歐美地區對達沙替尼片在其他腫瘤治療的潛力展開了研究，其中轉移性非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌、三陰乳腺癌、膠質母細胞瘤方面的研究已進入II期臨床。

4. 專利情況：達沙替尼晶型專利壁壘遭石藥歐意攻破，至此原研國內專利全部無效

原研公司未在中國上市藥品專利信息登記平臺登記達沙替尼片相關專利信息。2020年12月，石藥歐意以不符合專利法為由對原研晶型專利提出無效請求，2021年5月國家知識產權局宣告專利全部無效。

5. 仿制藥研發格局：正大天晴搶占先機，穩居國內達沙替尼片市場主位多年

截至2024年9月20日，達沙替尼片國內目前已有5家仿制藥企業獲批上市，其中正大天晴藥業為首仿企業，但比較特殊的是正大天晴首次獲批是在2013年9月，未經過一致性評價，直到2021年5月才通過一致性評價正式成為過評品種。

此外，北京雙鷺藥業已完成達沙替尼片的BE試驗，預計很快將申報上市。

據悉，正大天晴仿制的達沙替尼片所使用的活性成分為不帶水的晶型，而非原研的一水合物晶型，因此不存在專利侵權問題，上市后便開始推廣銷售，原研公司也未對這一行為提起侵權訴訟。

因正大天晴仿制藥價格的優勢，很快取代原研搶占了國內市場大頭，近5年其市場份額更是穩定保持在80%以上，2023年銷售額超3億元。2021年正大天晴達沙替尼片成功通過一致性評價，進一步穩定了其市場地位。

數據來源：摩熵醫藥數據庫

隨著原研專利失效，包括石藥歐意在內的多家仿制藥企紛紛布局，未來市場競爭將更加激烈。