復旦大學附屬中山醫院葛均波院士與周京敏教授團隊課題組聯合在《Theranostics》期刊發表重要研究，首次揭示去泛素化酶USP7在射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）中的關鍵作用。

研究發現，通過特異性敲除血管內皮細胞中的USP7，可顯著改善心臟纖維化及舒張功能障礙，這為HFpEF的精準治療提供了潛在的新靶點。

研究背景：HFpEF治療困境與纖維化機制

HFpEF約占所有心力衰竭病例的50%，其病理特征為心臟舒張功能障礙和廣泛的心肌纖維化，現有藥物對這類心衰的療效有限。近年研究提示，內皮間質轉化（EndMT）在心臟纖維化中發揮了關鍵性作用，而轉化生長因子β（TGF-β）信號通路的關鍵分子SMAD3在此過程中起核心作用。然而，SMAD3的穩定性調控機制尚不明確。

圖1 展示HFpEF小鼠模型構建及USP7表達上調

研究團隊通過“多重打擊”策略（高脂飲食+血管緊張素II持續輸注）構建了模擬人類HFpEF特征的小鼠模型。RNA測序顯示，HFpEF小鼠心臟中USP7表達顯著升高，且主要富集于內皮細胞（圖1）。這一發現提示USP7可能通過調控內皮功能參與HFpEF進展。

關鍵發現：USP7-SMAD3軸驅動心臟纖維化

1. USP7敲除顯著改善HFpEF表型

通過構建內皮細胞特異性USP7敲除（USP7-ECKO）小鼠，研究發現，敲除USP7可降低心臟重量/脛骨長度比（HW/TL）、降低肺濕/干重比，并改善運動耐量（圖2A-B）。超聲心動圖顯示，USP7-ECKO小鼠的舒張功能指標（E/e’、GLS）得到了改善（圖2C-2E）。組織學分析進一步證實，敲除USP7減少了膠原沉積和α-SMA陽性細胞（圖2J-L），提示EndMT過程被抑制。

圖2展示USP7敲除對心臟纖維化及功能的改善效果

2.USP7通過去泛素化穩定SMAD3蛋白

機制研究表明，USP7通過其UBL結構域與SMAD3直接結合，并依賴第223位半胱氨酸（C223）發揮去泛素化酶活性。USP7通過清除SMAD3的K63泛素鏈，阻止其蛋白酶體降解，從而維持SMAD3穩定性（圖3E-H）。此外，USP7還促進SMAD3磷酸化及核轉位，激活EndMT相關基因（如Twist1、α-SMA）表達（圖4）。

圖3展示USP7調控SMAD3去泛素化的分子機制

圖4 展示USP7通過穩定SMAD3和積累磷酸化的SMAD3來調節EndMT

3. SMAD3過表達逆轉USP7敲除的保護效應

研究團隊通過AAV9載體在USP7-ECKO小鼠中過表達SMAD3，發現原本改善的HFpEF表型（如心臟纖維化、BNP水平升高）被顯著逆轉（圖5）。這一結果直接驗證了USP7通過SMAD3依賴途徑驅動HFpEF進展。

圖5展示SMAD3過表達對保護效應的逆轉

臨床意義與未來展望

本研究首次將USP7-SMAD3軸定位為HFpEF的關鍵病理機制，并提出以下創新觀點：

• 靶向USP7或SMAD3：抑制USP7活性或開發SMAD3降解劑，可能成為緩解心臟纖維化的新策略。

• 精準干預EndMT：針對內皮細胞的特異性治療可避免傳統抗纖維化藥物的全身副作用。

• 轉化潛力：USP7抑制劑（如P5091）已在癌癥研究中進入臨床試驗，其心臟適應癥值得探索。

圖6研究機制示意圖

研究團隊總結指出，在代謝異常等因素刺激下，USP7通過穩定SMAD3促進EndMT，最終導致HFpEP（圖6）。未來需進一步驗證USP7抑制劑在大型動物模型及患者中的療效，并探索其與現有藥物（如SGLT2抑制劑）的聯合應用潛力。

結語

這項研究不僅為HFpEF的病理機制提供了新見解，也為開發靶向USP7-SMAD3軸的治療方案奠定了理論基礎。隨著精準醫學的推進，針對內皮細胞的特異性調控的療法有望為HFpEF患者帶來福音。

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