抗體藥物一直在癌癥、自身免疫疾病、傳染病等重大疾病的治療中發揮重要作用。然而，抗體藥物有一個致命性弱點就是免疫原性。我們知道，免疫原性是指外源性蛋白（如抗體藥物）引發機體免疫應答的能力。人體將治療性抗體誤判為“入侵者”并發動攻擊，輕則降低藥效，重則引發致命風險。即使是高度人源化的抗體，仍可能被人體免疫系統識別為“外來入侵者”，從而觸發免疫反應，導致藥物中和、療效下降，甚至產生嚴重的不良反應。

那么，抗體藥物的免疫原性究竟源自何處？它如何影響藥效？目前有哪些辦法？今天，我們就來探討一下抗體藥物的免疫原性。

圖1 免疫原性反應的發生機制

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免疫原性：出師未捷身先死

1. 免疫原性難在哪？

在人體免疫系統看來，任何非己的分子都有可能被視為威脅并引發機體免疫反應。抗體藥物雖然設計成類似人體自身的抗體，但其來源、修飾、結構等因素可能仍然暴露出“外來者”的特征。當患者體內產生抗藥抗體（Anti-Drug Antibodies, ADAs）時，這些抗體可能會直接中和抗體藥物，從而直接降低其療效；也可能會加速抗體清除，縮短半衰期，使抗體藥效不穩定；更嚴重的會引發免疫過敏反應，如過敏性休克或細胞因子風暴，威脅患者生命。這里面比較有名的就是TGN1412事件----2006年英國倫敦6名健康志愿者在注射實驗性CD28超級激動劑抗體TGN1412后，短短90分鐘內就出現全身器官衰竭，最終靠重癥監護才撿回性命。

免疫原性問題不僅影響藥效和安全性，還可能導致藥物審批受阻，增加研發成本。因此，它是抗體藥物研發過程中必須解決的核心難題之一。

2. 免疫原性是誰暴露了“破綻”？

其實免疫原性的形成是多因素作用的結果，主要包括：

（1）抗體結構因素：①非人源性序列：鼠源或嵌合抗體更容易被免疫系統識別。②異常糖基化：糖基修飾的改變可能引發免疫應答。③聚集體形成：抗體聚集會增強抗原呈遞，引發免疫反應。

（2）藥物生產因素：①細胞表達系統：不同宿主細胞可能帶來不同的翻譯后修飾，影響免疫原性。②制劑穩定性：抗體在制劑中可能發生降解或修飾，暴露免疫表位。

（3）患者相關因素：①個體基因差異：不同患者的HLA（人類白細胞抗原）基因型影響抗體的免疫原性。②基礎免疫狀態：免疫系統活躍的患者更易產生ADAs。

那么，有了問題，目前是如何解決這個問題的呢？

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目前降低免疫原性的策略

1. 人源化改造：讓抗體更像自己的抗體

最開始的抗體藥物多為鼠源的，免疫原性極高，為了解決這個問題于是開發了人源化策略，改造的方法主要有：

①嵌合抗體（Chimeric Antibody）：將鼠源抗體的可變區（VH、VL）移植到人IgG框架上，如英夫利昔單抗。

②CDR移植（Complementarity-Determining Region Grafting）：僅保留鼠源抗體的CDR區域，其他部分換成人抗體，如曲妥珠單抗。

③全人抗體（Fully Human Antibody）：通過轉基因小鼠或噬菌體展示技術，直接篩選全人抗體，如阿達木單抗。

2. 免疫原性預測與優化

（1）計算模擬技術：主要包括T細胞表位預測和結構建模：使用計算工具（如NetMHCIIpan）分析抗體是否包含可被HLA呈遞的T細胞表位。預測抗體的表面結構，改造易被免疫系統識別的區域。

（2）體外實驗驗證：可以用HLA-T細胞共培養實驗來檢測抗體是否能誘導T細胞活化。

3. 工程修飾：比如去除T細胞表位來減少免疫原性表位；或者優化糖基化修飾：使用CHO-K1等特定細胞系生產更接近人體抗體的糖型。也有優化抗體穩定性，減少聚集體形成，從而減少免疫系統激活。

4. 免疫耐受誘導：先使用低劑量抗體，使免疫系統逐漸耐受，再逐步增加劑量。

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未來展望：聚焦AI+合成生物學

正如昨天的推文中說到，擁抱AI就是擁抱生物醫藥的未來，隨著新技術AI和合成生物學的發展，抗體免疫原性也會有進一步的技術突破，比如：

① AI驅動的免疫原性預測：深度學習算法可以分析大規模HLA數據，提高免疫原性預測的精準度。

② 智能抗體設計：AI輔助蛋白工程優化抗體序列，規避高免疫原性表位。

③ 合成生物學打造“免疫隱形”抗體：通過精準基因編輯，設計更接近人體自身抗體的藥物。

隨著新技術的不斷涌現，免疫原性問題將不再成為抗體藥物研發的主要瓶頸！！！

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