「男性精子質量下降」這個話題，幾乎隔一陣就會冒出來一次嚇唬嚇唬各位男士。比如，最近浙江省某醫院悄悄公布了最新數據：在全國大學生捐精群體中，竟然有70%~80%的人精子質量達不到國家標準！

連年輕大學生都這么不達標，那年紀更大的……（打住！）

當然，這只是大學生的數據，篩選標準也較高。但不可否認的是，隨著年齡增加，睪丸確實會逐漸老化，精子質量也會隨之下降，這可咋整？

最近，《Aging Cell》的新研究就給了我們新的線索：精子質量下降，可能是因為核心抗衰分子NAD+在降低！而它對生育能力的影響，甚至從精子“生產線”的源頭就開始了[1]！

想必經常看派派的各位已經對NAD+十分熟悉了，它是一種重要的輔酶，在細胞中就像一個能量“搬運工”，到處參與細胞能量代謝、DNA修復和線粒體功能維持[2]。

圖注：NAD+對身體的益處

然而，一項以大量中國人為樣本的研究發現，男性（尤其是中年男性）體內的NAD+水平更容易隨著衰老而下降，且這種下降與男性生殖能力的衰退密切相關[3]。

所以，NAD+水平的下降是如何具體影響男性生殖能力的呢？本篇研究為我們提供了關鍵的“證據”。

不過，想更好地理解這些，我們需要先了解精子是從何而來，又是如何一步一步發育成精子的：

一個成年男性體內每天都會有7000萬~1.5億個“成品”精子產生，而每一個精子都是位于生精小管中精母細胞珍貴的“孩子”。。

首先，由精原干細胞有絲分裂增殖分化而產生的精母細胞，會經過2次減數分裂，變為只含有半套遺傳物質的單倍體精子。之后，它們會長出“尾巴”，變成小蝌蚪的形狀，被輸送至低于體溫的35°C蛋蛋中儲存[4]。

圖注：精子的產生過程

看起來是不是還蠻簡單的？但這看似簡潔的生產線，卻需要花費整整約3個月的時間！在這個過程中，減數分裂是最重要、也最為耗時的階段，尤其是第一次減數分裂的前期（粗線期），可能持續1~3周。可以說，每個精子都是精母細胞傾注無數“心血”的產物。

既然傾注了無數“心血”，那一定也會花費不少NAD+吧~為了搞明白NAD+在精子“生產線”中的具體作用，研究者遵循著“先破壞、再修復”的設計思路開展了一系列的實驗。

第一步“先破壞”指的自然就是減少NAD+的水平，也就是阻斷NAD+的合成。可以從三種途徑下手[5]：

其中，從頭合成途徑就相當于從0開始“制作”NAD+。它以色氨酸為原料，經過一系列酶促反應轉化為喹啉酸，再通過QPRT酶生成yan酸單核苷酸（NAMN）繼而合成NAD+，雖然效率低，但在細胞發育的早期或缺乏前體時非常重要。

而補救合成途徑和Preiss-Handler途徑則相當于使用半成品“制作”NAD+，原料來自于外部攝入的yan酸（NA），或前體NR、NMN等。其中，補救合成路徑合成速度很快，是我們平時維持NAD+水平最主要的路徑。

圖注：NAD+合成的三大途徑

因此，研究者選擇的“先破壞”就是切斷從頭合成途徑，從源頭上減少NAD+的自體合成。而第二步的“再修復”，則選擇使用NAD+前體，通過效率更高的補救合成途徑來補充NAD+。

因此，順著思路，研究者找到了一個關鍵基因——Qprt。選擇它的原因有二：第一，它生產的QPRT酶是NAD+從頭合成途徑的開關“總閘門”；第二，Qprt基因在精母細胞中的表達水平也很高。

既然這基因對NAD+合成和精母細胞都如此重要，研究者的選擇當然是——“切”掉它！

糟糕，蛋蛋不保！

研究者使用基因編輯技術“剪掉”了小鼠的Qprt基因，切斷了NAD+的從頭合成途徑。于是，鼠鼠的蛋蛋（以及精子）果真就不保了！

糟糕，全方位大縮水！

研究者發現，敲除Qprt基因的小鼠從6~9月大開始（相當于18~28歲），NAD+水平就開始迅速下滑甚至腰斬，不僅促進了睪丸的衰老，隨之而來的還有精子產量的大幅減少，蛋蛋重量變輕了30%以上，精子“生產車間”生精小管的直徑也越來越狹窄了。

圖注：Qprt基因后，小鼠睪丸和精母細胞NAD+水平降低，睪丸質量減少，生精小管縮窄

“庫存”也不太充足

在鼠鼠們衰老的蛋蛋內，隨著生精小管同時縮水的，還有其中生殖細胞的數量。研究者使用熒光來作為生殖細胞的s亡“信號燈”，發現生精小管中許多生殖細胞都發生了凋亡，其中凋亡最多的就是精子“生產線”中最兢兢業業的精母細胞。

圖注：NAD+水平降低使生殖細胞發生凋亡

精母細胞電量告急

“放大”觀察精母細胞，研究者發現，它們的線粒體功能出了大問題。具體來說，NAD+的降低使精母細胞中活性氧含量顯著增加，線粒體膜電位（活躍值）下降，ATP水平更是一落千丈。也就是說，剩下的這些精母細胞也傷的傷、殘的殘，毫無活力。

圖注：NAD+水平降低促進了精母細胞凋亡，降低了線粒體活性

看來，NAD+的驟減，讓鼠鼠一下子就被“掏空”了！那么，精子“生產線”中最重要的減數分裂又受到了什么影響呢？

生產線不幸“卡殼”

研究者們用特殊技術“攤開”了精母細胞的染色體細細觀察，結果發現，缺失Qprt基因的小鼠精母細胞會頻繁地在減數分裂時“卡殼”，尤其是在粗線期這一最耗時、最關鍵的階段。

不僅如此，一些本不該表達的基因也被“誤激活”，導致減數分裂異常，并且，標志著DNA損傷的γ-H2AX蛋白也顯著增加，即使細胞努力調動修復蛋白Rad51來“補救”也收效甚微，標志著細胞分裂成功的MLH1蛋白明顯比正常小鼠更少。

圖注：NAD+水平降低使精母細胞減數分裂“卡殼”

綜合上述結果來看，當切斷了NAD+的源頭途徑，NAD?水平就會大幅下降，不僅會導致精母細胞線粒體動力不足、分裂更困難，還導致了許多DNA損傷，最終讓精子的數量和質量全面降級，生殖能力隨之逐漸衰退。

看到以上略顯悲慘的結果，NAD+嚴重不足的鼠鼠表示：我補！我補還不行嗎？

于是，研究者開始每天給Qprt基因缺陷鼠喂食400mg/kg的NAD+的前體NR，讓NR通過補救合成途徑快速轉化為NAD?，給鼠鼠“回回血”。結果當然也沒有讓研究者失望：

NAD?水平顯著提升

5~8個月后，研究者觀察到，大到Qprt基因缺陷鼠鼠的蛋蛋，小到其中的精母細胞，它們的NAD+水平在服用NR后都大幅增加。

圖注：服用NR后小鼠NAD+水平的變化：精母細胞（左）；睪丸（右）

精子生成缺陷改善

而補充過NR的鼠鼠的睪丸也重新增重成功，產生的精子數量也翻了一倍。進一步觀察后，研究者發現，NR的補充還顯著增加了“生產車間”生精小管的直徑，其中儲存的生殖細胞數量也大大增加！

圖注：補充NR使小鼠睪丸重量增加，精子和生殖細胞數量提高，生精小管直徑變大

再進一步看，之前那些因Qprt基因缺失而奄奄一息、大量凋亡的精母細胞，經過NR的急救，也逐漸不再“自殺式凋亡”，一下子就保住了精子的來源。

生產線恢復活力

而補充NR不僅治好了NAD+水平下降、精子變少、質量變差的“標”，在精子生產源頭的“本”上也發生了翻天覆地的逆轉！

補充NR之后，精子對DNA雙鏈斷裂的修復效率大幅提升。同時，那些不該表達的基因也不再“亂來”，線粒體也變得活力滿滿，膜電位和ATP生成都上去了，氧化應激水平也隨之降低。這樣，精子“生產線”又能夠源源不斷地生產了。

圖注：補充NR改善了小鼠精母細胞的減數分裂

看來，NAD+水平的下降可能就是精子質量過早告急、生殖衰老的元兇！在鼠鼠的生育方面，NAD+不僅只是與精子本身的活力有關，還對精母細胞線粒體的活力、分裂過程中DNA修復、基因重組的成功率等等精子產生的整個過程都有影響。

看完了鼠鼠，再反觀到人類自己的數據，派派發現，如今全球不育癥逐漸增加，精液質量也發生了大幅下降，這種“降級”甚至有了向年輕人蔓延的趨勢。或許，通過科學的補充劑和合理飲食來對抗NAD?的流失，真的是改善精子質量下滑、維持生育力年輕態的關鍵呢？

[本文標題為《Nicotinamide Riboside Supplementation Alleviates Testicular Aging Induced by Disruption of Qprt-Dependent NAD+ De Novo Synthesis in Mice》，發表在期刊《Aging Cell》上。本文共同通訊作者為鄭州大學第一附屬醫院孫瑩璞和楊慶嶺，第一作者為Yining Xu和Huan Wang。這項工作得到了國家自然科學基金資助項目（32470912和32370917）和鄭州大學第一附屬醫院科研與創新團隊資助項目（QNCXTD2023017）等項目的支持。]

—— TIMEPIE ——

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