【導讀】嵌合抗原受體（CAR）修飾的自然殺傷（NK）細胞的采納性轉移是一種變革性方法，大大提高了惡性血液病患者的臨床療效。然而，CAR-NK細胞在治療實體瘤方面的療效，受限于它們在免疫抑制性腫瘤微環境（TME）中的衰竭、浸潤受損和持久性差。

2025年3月3日，海軍醫科大學曹雪濤院士的研究團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發表了題為“Neoleukin-2/15-armored CAR-NK cells sustain superior therapeutic efficacy in solid tumors via c-Myc/NRF1 activation”的研究論文。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02158-2

由于NK細胞的功能狀態與IL-2級聯有關，團隊設計了間皮素特異性CAR-NK細胞，它能分泌IL-2Rβγ激動劑--新白細胞介素-2/15（Neo-2/15），以抵抗TME內的免疫抑制極化。經Neo-2/15修飾的CAR-NK細胞在TME內表現出更強的細胞毒性、更少的衰竭和更長的持續時間，因此，對胰腺癌和卵巢癌具有更強的抗腫瘤活性。

研究結果表明，通過Neo-2/15優化CAR-NK細胞的代謝，能夠改善其在代謝不良的TME中的功能，并為代謝修飾NK細胞活性對抗實體瘤免疫抑制提供一種潛在的通用策略。

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研究背景

為了克服TME引起的免疫抑制的不利影響，人們采用了各種策略來增強CAR工程免疫細胞的療效，包括上調趨化因子受體以增強細胞對腫瘤組織的浸潤，使用抗成纖維細胞活化蛋白CAR破壞與癌癥相關的成纖維細胞，以及消耗與被收養細胞衰竭相關的轉錄因子。然而，這些方法尚未解決與浸潤在TME內的被收養轉移免疫細胞的能量供應和存活有關的難題。線粒體是通過三羧酸（TCA）循環和氧化磷酸化（OXPHOS）參與能量代謝的重要細胞器 ，NK細胞的代謝恢復能力與其效應功能密切相關，可受細胞因子信號的調節。特別是，白細胞介素（IL）-2或IL-15通過激活JAK-STAT、MAPK和PI3K-Akt-mTOR信號通路，共同增強糖酵解和OXPHOS，在增強NK細胞新陳代謝和功能方面起著關鍵作用。

02

Neo-2/15通過c-Myc/NRF1增強CAR-NK ATP生成和抗腫瘤療效

為了證明NRF1在BBζ中的功能作用，研究人員在BBζ中穩定過表達了NRF1（NRF1OE BBζ）。研究人員發現，無論是在體外還是在體內，NRF1的過表達都比Neo-2/15激化的BBζ更能增強IL-2激化的BBζ的抗腫瘤功效，并伴隨著ATP生成的增強。相反，NRF1抑制劑WRR139以及XBP1裂解抑制劑（Toyocamycin）和c-Myc抑制劑削弱了BBζ-Neo的細胞毒性活性和ATP生成。NRF1抑制劑進一步增加了腫瘤負荷，降低了用BBζ-Neo治療的腫瘤小鼠的存活率。這些結果表明，Neo-2/15能通過c-Myc/NRF1維持ATP的生成，從而增強CAR-NK細胞的功能，提高其對實體瘤的療效。

Neo-2/15通過NRF1促進CAR-NK細胞的ATP生成和抗腫瘤活性。

03

總結

1. Neo-2/15對CAR-NK細胞的增強作用：研究發現，用Neo-2/15強化的CAR-NK細胞能夠提高營養競爭力，增強能量產生，并在TME和外周循環中表現出更好的存活和持久性。這為過繼細胞療法在實體瘤治療中的代謝修飾提供了有力證據。

2. 細胞因子鎧甲的作用：細胞因子（如IL-2、IL-15等）能夠增強NK細胞的增殖和活化，但天然細胞因子存在局限性。Neo-2/15作為一種新型細胞因子，具有更高的親和力和更低的毒性，能夠維持NK細胞的STAT5/Akt信號傳導和c-Myc表達，從而增強CAR-NK細胞在TME中的抗腫瘤功能。

3. 線粒體適應性的重要性：線粒體的質量和功能對CAR-NK細胞的抗腫瘤效果至關重要。Neo-2/15能夠維持線粒體的適應性和能量產生，增強細胞的抗凋亡能力和持久性。研究還發現，c-Myc的上調對維持線粒體適應性起關鍵作用。

4. NRF1和c-Myc的調控作用：NRF1是Neo-2/15處理的CAR-NK細胞中XBP1s介導的基因表達的主要轉錄靶標，能夠增強細胞毒性。c-Myc和NRF1通過調控線粒體功能相關基因的表達，影響細胞代謝和抗腫瘤效果。抑制NRF1或c-Myc，會降低CAR-NK細胞的ATP生成和抗腫瘤療效。

參考資料：

1.Li, X., Li, W., Xu, L. & Song, Y. Chimeric antigen receptor-immune cells against solid tumors: Structures, mechanisms, recent advances, and future developments. Chin Med J 137, 1285–1302 (2024).

2.Teng, F. et al. Programmable synthetic receptors: the next-generation of cell and gene therapies. Signal Transduct Target Ther 9, 7 (2024).

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