研究背景

成人原發性中樞神經系統惡性腫瘤中多數為高級別膠質瘤（High-grade gliomas，HGGs），盡管經過數十年的研究和臨床試驗，HGGs預后仍然很差，并且當復發時能用的治療非常有限。前期研究結果表明放療和免疫治療可能有協同作用。作者團隊的Ⅰ期臨床試驗（NCT02313272）使用大分割立體定向放療（Hypofractionated stereotacticradiotherapy，HFSRT）與抗PD-1抗體（帕博利珠單抗）和抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）聯合治療復發性HGGs（包括膠質母細胞瘤）患者，中位無進展生存期（PFS）為7.92個月（95%CI: 6.31-12.45），中位總生存期（OS）為13.45個月（95%CI: 9.46-18.46）。此外，在小鼠膠質母細胞瘤模型中，抗CTLA-4聯合抗PD-1單抗治療的長期生存率顯著優于單藥治療。

故作者在本研究中將抗CTLA-4抗體（伊匹單抗）、抗PD-1抗體（納武單抗）和抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）聯合大分割立體定向放射治療未接受過貝伐珠單抗的復發高級別膠質瘤患者。

研究方法

納排標準：納入標準：年齡≥18歲；復發的WHO 3級或4級膠質瘤；靶病灶最大直徑≤4cm；既往接受過至少標準劑量放療（總劑量≥54 Gy）和替莫唑胺或PCV（丙卡嗪、洛莫司汀和長春新堿）化療；距離放療結束至少6個月；KPS評分≥70；肺、肝、腎和骨髓功能正常。排除標準：HGG復發超過3次；復發后接受再放療；接受過貝伐珠單抗或其他抗血管生成藥物治療；腦干及/或視交叉處腫瘤復發大小5mm內且接受過放射治療；有幕下或軟腦膜轉移；活動性的、已知的或懷疑的自身免疫性疾病；在試驗入組前30天內有胃腸道出血史或任何其他≥3級的出血/出血不良事件；既往有高血壓且控制不佳、高血壓危象史或高血壓腦病史；90天內有未愈合的傷口、潰瘍或骨折史；在治療開始當天需要慢性超生理劑量的皮質類固醇（＞10mg/天強的松）。

研究設計：HFSRT、納武單抗、伊匹單抗、貝伐珠單抗均于第1日開始。HFSRT1周內每日1次（周一至周五）。納武單抗（3mg/kg靜脈注射）、伊匹單抗（1mg/kg靜脈注射）和貝伐珠單抗（15mg/kg靜脈注射）每3周給藥1次，持續4個周期；納武單抗（240 mg靜脈注射）和貝伐珠單抗（10 mg/kg靜脈注射）每2周給藥1次，持續4個月；4個月后，納武單抗（480 mg靜脈注射）每4周給藥1次，貝伐珠單抗繼續每2周使用1次。用藥至確認疾病進展、無法忍受的毒性或撤回同意。不允許減少劑量。三種藥物可因毒性而暫停使用，并在毒性消退后重新開始。流程示意圖見圖1。

圖1：研究治療流程示意圖

終點和評估：主要終點是HFSRT聯合納武單抗、伊匹單抗和貝伐珠單抗治療復發性HGG患者的安全性和耐受性。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、6個月生存期和9個月生存期。

研究結果

患者：2016年8月至2020年12月，共有26例患者接受了研究治療。其中64%（n=16）因疾病進展而停止治療。其他停止治療的原因包括治療相關毒性（n = 4，16%）、患者意愿或替代治療（n = 3，12%）、與研究治療無關的醫學情況（n = 1，4%）和研究結束（n = 1，4%）。研究治療的中位持續時間和研究持續時間分別為5.3個月和11.8個月。

安全性：在25例可評估的患者中，有12例（48%）觀察到3級或4級治療相關不良事件（Treatment-related adverse events，TRAEs）。最常見的TRAE是高血壓和無癥狀的淀粉酶升高。所有級別最常見的TRAE是疲勞、腹瀉、高血壓和丙氨酸轉氨酶升高。4例患者因TRAEs（結腸炎和精神錯亂）中斷了研究治療。沒有觀察到影像學假性進展或癥狀性放射壞死。

療效：使用RANO評估反應，1名患者（4%）完全緩解，15名患者（60%）部分緩解，客觀緩解率為64%。以“完全緩解+部分緩解+疾病穩定”定義的疾病控制率為96%（表3）。中位緩解持續時間為5.57個月。中位PFS和OS分別為7.1個月（95% CI，5.2-12.2）和15.6個月（95% CI，11.3-27.0）（圖2）。6個月和12個月的PFS分別為55%和25%。6個月、9個月、12個月、18個月的OS為分別為92%、75%、62%、38%。

表3：最佳總體反應和疾病控制率

圖2：所有患者的PFS和OS

復發形式：所有患者在接受HFSRT前均接受了放療，中位劑量為6000 cGy / 30次。影像學中位隨訪時間為13.1個月。9例（47.4%）和15例（78.9%）患者在6個月和12個月時影像學上出現疾病進展。所有患者均出現內野/邊緣進展，定義為80 %等劑量線區域內或與之重疊的新強化。其中17例（89.5%）患者影像學表現為顱內/邊緣性進展，2例（10.5%）患者影像學表現為顱內/邊緣性和遠處進展。

研究表明膠質母細胞瘤和其他HGGs對免疫療法具有極強的耐藥性。大分割立體定向放射治療聯合免疫治療被認為可以增強體內對腫瘤細胞的免疫反應，是潛在策略。此外，分割立體定向放射治療形式的再放療已成為復發性GBM患者的治療選擇之一。雖然在這種情況下，暴露于高劑量輻射對正常腦組織有潛在危害，但HFSRT已被證明是一種安全的挽救選擇。

作者的研究進一步證實了HFSRT聯合雙免疫點抑制劑和貝伐珠單抗的安全性和可行性，并且耐受性很好，48%的患者觀察到3級或4級TRAE，最常見的≥3級TRAE是高血壓，這是貝伐珠單抗已知的不良反應，可以通過降壓藥物得到控制，不需要中斷或停止治療。免疫介導的≥3級TRAE發生率沒有增加。同時，沒有觀察到假性進展或放射性壞死。雖然療效不是主要終點，但與已發表的抗PD-1/PD-L1單藥或抗PD-1/PD-L1抗體聯合貝伐珠單抗的臨床試驗結果相比（中位OS為9個月），作者的研究療效更佳，其中中位OS為15.6個月，12個月OS率為62 %。本研究中療效的提高可能是由于在1期試驗中高度選擇的患者群體、患者數量較少，或腫瘤體積較小（< 4cm3）。此外，幾乎有一半的入組患者在入組前接受過手術切除。同時本研究還發現對于再放療患者，靶區予以大于600 cGy的5次大分割放療劑量是安全的。從本研究中對復發模式的分析表明，局部區域控制仍然是一個挑戰，盡管大劑量大分割放射治療，所有患者都會出現內野/邊緣進展。選擇合適的劑量分割受限于再照射的性質和正常腦組織損傷的風險。

綜上所述，本試驗評估了大分割立體定向再放療聯合雙免疫藥物和貝伐珠單抗在未接受過貝伐珠單抗初治復發高級別膠質瘤患者中的安全性和有效性，并且顯示出積極效果。雖然結果表明中位OS改善，但這些結果還需在隨機臨床試驗中進一步驗證。結合之前發表的數據，提示立體定向放射治療在優化高級別膠質瘤患者免疫治療療效方面的潛在益處。