如果你經常關注二甲雙胍抗衰相關的消息，你可能會看到一些“彼此矛盾”，令人倍感疑惑的信息，比如：

一個文章說二甲雙胍有利于恢復肌肉，一個文章又說二甲雙胍導致肌肉萎縮……派派要認知失調了……到底是自媒體在騙人，還是說——這兩種情況都成立??？事實到底如何呢？

如果你也對此偶感困惑，不妨隨著派派一探究竟。

如果是一個同時混健身圈和抗衰圈的人，他大概會知道，健身期間可碰不得二甲雙胍，那么這一結論是怎么來的呢？

在2019年，一群英國學者雄心勃勃地打算證明二甲雙胍有助于老年人鍛煉后的肌肉增加，他們的邏輯很簡單：

肌肉中的慢性YAN癥會阻撓肌肉的增加，而二甲雙胍具有顯著的抗YAN作用，那么偏胖的老年人，可以通過運動+二甲雙胍來達到更好的減脂增肌效果，這很合理吧？

為此，他們進行了嚴格的隨機雙盲對照研究，然后就被自己的研究結果打臉了：

亞健康的受試者們如果在抗阻訓練的同時服用安慰劑，14周后瘦體重（包括肌肉、骨骼、內臟等）增加了1.95%，而若是服用的二甲雙胍，那么瘦體重僅增加0.41%（這個增加甚至沒有統計學意義），大腿肌肉的增長甚至幾乎被二甲雙胍“鎖死”[1]：

圖注：服用二甲雙胍不會影響運動的減脂效果，但是會很大程度上削弱增肌效果

好，力量訓練基本上是告別二甲雙胍了，那么有氧訓練呢？很遺憾，研究表明，老年受試者在進行有氧訓練時若服用二甲雙胍，那么其骨骼肌線粒體呼吸功能的提升幅度要顯著低于未服藥者[2]：

圖注：藍色代表安慰劑組（Placebo），紅色代表二甲雙胍組（Metformin）?？梢郧宄乜吹皆诙鄠€測量點上，安慰劑組的線粒體呼吸功能提升明顯高于二甲雙胍組

問題來了，那為什么二甲雙胍就一定要跟咱的肌肉過不去呢？目前一個主流的解釋是，二甲雙胍會激活AMPK、抑制mTOR，而mTOR是控制我們肌肉蛋白質合成的關鍵因子，當它被抑制后，我們的肌肉增長自然會受阻。

而時間到了2021年時，這個現象又有了另一個解釋：

有學者發現，二甲雙胍可以促進轉錄因子FoxO3a定位到myostatin（肌肉生長抑制素）基因的啟動子區域，從而提高了myostatin的表達，進而誘導肌肉萎縮[3]：

圖注：A顯示二甲雙胍增強了myostatin啟動子的活性；B展示了myostatin啟動子區域中FoxO3a的潛在結合位點；C通過染色質免疫沉淀(ChIP)實驗證明FoxO3a確實結合到myostatin啟動子區域；D顯示二甲雙胍處理促進了FoxO3a從細胞質向細胞核的遷移；E和F通過共聚焦顯微鏡成像和定量分析，展示了二甲雙胍處理顯著增加了FoxO3a在細胞核中的定位

現在，我們基本實錘了二甲雙胍不利于增肌，那么派派這里再插播一個有意思的事情：國際健美組織（OBC）仍將二甲雙胍列為禁品，若選手使用二甲雙胍，將會被禁賽6個月，這又是為啥呢？

其實，這并非是因為OBC認為二甲雙胍可能會有利于增肌，而是出于“寧可錯殺一千，也不放過一個漏網之魚”的原則，禁止一切可能影響體脂控制、肌肉代謝和激素水平的藥物。

說完了二甲雙胍“殺肌肉”的部分，我們再來看看“二甲雙胍保護肌肉”的說法又是哪來的：一項回顧性研究調查了238名糖尿病患者，分析了他們的肌肉狀況與用藥情況，發現，肌肉沒有衰退的患者中，服用了二甲雙胍的占據了54%，這一比例在肌肉衰退的患者中只有19%[4]：

另一個可以彼此印證的證據是，通過3.5年隨訪3752位糖尿病患者（不要問為什么沒有健康人群的研究，因為健康人幾乎不吃二甲雙胍）發現，使用非胰島素增敏劑（如磺脲類等其他降糖藥）的患者肢體肌肉量平均下降了4.4%，而使用胰島素增敏劑（主要是二甲雙胍）的患者肌肉量僅下降1.8%，可以說明二甲雙胍有利于減緩衰老帶來的肌肉流失速度[5]：

那么二甲雙胍又是如何做到對我們肌肉的保護的呢？要回答這一問題，我們要先理解糖尿病（尤其是2型）患者體內的肌肉是怎么沒的。

我們知道糖尿病的一大特征是胰島素抵抗，胰島素可以指揮肌肉細胞吸收葡萄糖等營養，然后合成蛋白質，壯大自身，同時抑制蛋白質分解，而所謂胰島素抵抗，就是包括肌肉細胞在內的很多功能細胞，拒絕接收來自胰島素的指令。

如此一來，合成減少，分解增多，久而久之，肌肉就逐漸萎縮。（注意，這里的重點其實不是糖尿病而是胰島素抵抗，哪怕你還沒有確診糖尿病，可一旦體檢發現了胰島素抵抗的征兆，你就應該注意了）

圖注：2型糖尿病與骨骼肌萎縮間的惡性循環關系。高血糖（Hyperglycemia↑）通過胰島素抵抗（中央圓環）導致肌肉質量/功能下降（右側紅框），而肌肉萎縮反過來使肌肉對葡萄糖的利用減少，從而加重血糖升高。這種相互影響形成了一個循環，使問題愈發嚴重

那么，沒有被肌肉等細胞利用上的葡萄糖去哪了呢？轉化成脂肪了唄！而且當脂肪細胞也無法存儲多余的脂質時，這些脂質還會溢出并進入骨骼肌中，當正常的肌肉組織被“油膩”所包裹起來時，收縮力量的傳導效率也會下降，導致肌肉的質量和功能雙雙下滑[6]。

圖注：肌肉細胞：完蛋 我被脂肪包圍了！

而二甲雙胍的絕活，就是提高骨骼肌在內的組織和細胞對葡萄糖的利用率，不讓多余的葡萄糖轉化為脂質造成脂肪堆積，另一方面，也可以增強脂肪酸的氧化，也就間接地促進了脂肪的分解，緩解了脂肪對肌肉組織的迫害。

那么現在，我們可以解答最開始的困惑了：通過改善代謝，二甲雙胍可以減緩肌肉的流失，但也會抑制讓肌肉肥大的信號通路——mTOR。

因此，對于以增肌為目標的人群，應該慎用二甲雙胍，而對于想要防止肌少癥或改善代謝的老年人群及糖尿病患者，二甲雙胍總體上是有利于維護肌肉功能和質量的。

了解完這些，派派忍不住將二甲雙胍聯聯想到一些有著過渡保護欲的家長——它雖然盡可能避免了孩子（肌肉）被傷害，但是也限制住了孩子（肌肉）的成長空間。

其實在分析二甲雙胍對于肌肉的利與弊時，我們會感受到兩個正在拔河的陣營：一方是mTOR的刺激蛋白合成、快速修復組織，一方是AMPK的抑制過度合成，減少代謝浪費。

那么，我們難道就不能既要又要嗎！？我們知道，訓練增肌的原理，其實是通過輕微的肌肉組織損傷來觸發超量恢復，那么理論上，只在“超量恢復”的這個窗口期停用二甲雙胍，豈不是就能增肌抗衰兩手抓？

當然，派派只是純開腦洞，畢竟藥物代謝的半衰期、服用劑量、個體胰島素敏感性等因素過于復雜，目前我們還實現不了這么理想的操作。

但派派相信，這或許可以是未來的方向，對于各種抗衰物質的使用，以后不應該局限于“一天兩次、持之以恒”這種模式，而是可以向訓練周期化一樣，通過精確的時機與劑量的微調，來兼顧長遠的健康與局部的增肌需求，放在二甲雙胍上，就是達成“抑制不良YAN癥與損傷”與“保留合成信號”之間更好的平衡。

還有一種方式，就是開發出更有方向性的二甲雙胍，讓二甲雙胍只在特定器官中激活，減少對四肢肌肉中mTOR的抑制。

這個領域已經有了一定進展，比如目前進展最快的，是一種叫PXL770的AMPK激活劑（二甲雙胍就是經典的AMPK激活劑），它已經完成了針對非酒精性脂肪肝患者的臨床試驗。研究顯示，PXL770在患者體內有效結合并激活了肝臟的AMPK，降低了脂肪肝，并改善了全身的葡萄糖耐量和胰島素敏感性[7]：

因此，派派愿意謹慎樂觀地相信，隨著我們對各種衰老通路的深入理解，我們或許有希望實現對大多數衰老干預手段的去蕪存菁，畢竟，既要又要的貪欲，也是促使我們不斷向前的動力之一~

—— TIMEPIE ——號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融（感興趣的讀者可V：timepie08）。千人”長壽盛會“，期待有你同行。