作者｜華義文

一年又一年，又來到了罕見病日。罕見病的種類繁多，全球范圍內已知的罕見病約有7000多種。其中，漸凍癥是較為人們所熟知的一種罕見病。從2014年風靡全球的“冰桶挑戰”開始，到新冠疫情期間的武漢金銀潭醫院院長張定宇，以及患者群體的旗幟人物蔡磊在竭盡所能聚集全社會力量研發有效治療手段，漸凍癥雖然罕見，但民眾對這一疾病不再陌生。

漸凍癥的學名是肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），這是一種運動神經元病及進行性神經退行性疾病。患者的運動神經元持續退行性病變和死亡，導致患者出現上、下運動神經元合并受損，最終可導致癱瘓，從無法行走到無法說話、吞咽、呼吸。目前尚無能夠實質性緩解或挽救漸凍癥的有效臨床藥物及臨床解決方案，迫切需要開發新的治療方案。

在中國，隨著社會對罕見病的關注度提升，越來越多的制藥企業投身于ALS新藥研發，并取得了顯著進展。以下是近年來中國企業在ALS藥物研發領域的重要突破：

01

2023以前：嘗試探索

早些時候，國內企業還只是進行微創新。典型項目包括南京百鑫愉醫藥的依達拉奉舌下片，以及南京優科的復方依達拉奉（含依達拉奉10 mg和2-氨基乙磺酸200mg），均處于早期階段并未有實質性進展。

02

2023/2024年：多點開花

在2023年，福貝生物啟動了FB-1071的1期臨床試驗。這是福貝生物從安立璽榮引進的一款集落刺激因子1受體（CSF1R）口服小分子抑制劑，可以高親和力和選擇性地抑制和殺傷神經系統中的小膠質細胞，有效地阻斷驅動疾病發展的神經炎癥反應，減緩神經損傷，幫助神經細胞修復。

2024年，有多款ALS藥物在國內啟動臨床試驗。

Biogen的托夫生（Tofersen）是一款專門針對攜帶超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變的反義寡核苷酸藥物（ASO）。基于相似思路，中美瑞康所研發的小核酸藥物RAG-17注射液是雙鏈小干擾RNA（siRNA），通過降低SOD1蛋白表達來治療SOD1突變所致的ALS患者。臨床前藥效研究表明，RAG-17的治療能夠極其顯著地延緩疾病發病時間、延長動物的生存時間和改善其運動功能。2024年在國內啟動1期臨床研究，評估RAG-17在攜帶SOD1突變的ALS患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。

2024年，國內企業也有開創性機制的ALS新藥在國內進入1期臨床試驗。

瑞吉康的RJK002注射液是中國首款獲批臨床的漸凍癥AAV基因治療藥物，也是全球首款靶向蛋白質異常聚集的漸凍癥AAV基因治療藥物。該藥物可“溶解”已經聚集的病原蛋白，阻滯異常聚集蛋白的進一步形成，恢復生物體內蛋白質“相分離”平衡，從而恢復神經元細胞功能，實現對神經退行性疾病的治療。在臨床前漸凍癥模型動物實驗中獲得了顯著的神經元保護和生存期延長的治療效果，并于2023年10月獲美國FDA孤兒藥資格認定（ODD）。

瑞吉康前期先在中國開展了多中心IIT研究，隨后于2024年在北醫三院啟動RJK002注射液的1期臨床試驗，目的是評價RJK002單次鞘內注射在ALS受試者中的安全性、耐受性，并確定II期臨床研究推薦劑量（RP2D），以及評價初步有效性、AAV病毒載量、病毒脫落情況、免疫原性等指標，同時探索RJK002單次鞘內注射在ALS受試者的血清和腦脊液（CSF）中的生物標志物表達。

同樣是在2024年，摯盟醫藥的CB03-154片也在國內啟動了1期臨床試驗，早前已經在澳大利亞和美國健康受試者中開展多劑量安全性1期臨床試驗。2023年10月，還獲得了美國FDA漸凍癥治療孤兒藥資格認定。

CB03-154是一種KCNQ2/3選擇性開放劑，具有較好的離子通道選擇性、化學和代謝穩定性、抗神經過度興奮等活性和藥效、藥代性質及安全性。雖然ALS的發病機制沒有被完全破譯，但已經被發現與離子通道、突觸間傳遞和連接的改變，以及神經元的興奮與抑制失衡有密切關系。其中，鉀離子（K+）通道是分布最廣、種類最多的一類離子通道，主要參與調節神經元的興奮性及動作電位發放的頻率和振幅。

03

2025年：加速突破

2025年剛剛開年就迎來多個好消息。

首先是維泰瑞隆，其研發的SIR2501片前些天在國內獲批臨床，旋即就在北京安貞醫院獲得倫理批件并啟動健康受試者1期臨床試驗。王曉東院士和張志遠博士創立于2017年的維泰瑞隆，采用圍繞關鍵致病信號通路進行產品開發的管線策略，聚焦于衰老相關退行性疾病的致病機理，包括細胞程序性死亡，神經保護性通路、神經炎癥等。SIR2501為具有軸突保護作用機制的小分子，其具有獨特的靶點抑制機制。該項目于2024年已經先在澳大利亞開展健康受試者的1期臨床試驗。

還是在2025年2月，以生物類似藥見長的復宏漢霖發布公告，其自主研發的小分子偶聯化學藥物HLX99被FDA批準臨床，擬用于治療ALS。據公告披露，HLX99具有多重藥理學特性，可能通過包括抗氧化能力和調節炎癥反應等神經保護作用治療ALS。臨床前動物藥效模型表明，HLX99顯示出療效，具有良好的安全性。正如維泰瑞隆先國外后國內的策略，同樣期待復宏漢霖盡快將這款藥物在中國開展臨床試驗。

依然是2025年2月。萬邦德醫藥發布公告，甲鈷胺用于治療ALS獲得FDA授予的孤兒藥資格認定。不過，這并非是一款新藥。甲鈷胺是一種有活性的維生素B12，國內批準的口服和注射劑主要用于周圍神經病，尤其是因缺乏維生素B12引起的巨紅細胞性貧血的治療。2024年9月，日本衛材的注射用甲鈷胺25mg在日本獲批用于治療漸凍癥。這一規格遠遠大于國內現有劑型。雖然作用機制并不完全清楚，但非臨床研究表明可能通過神經保護作用和神經軸突再生來發揮作用。這屬于典型的老藥新用的開發思路。應該說，相比其他ALS新藥研發，萬邦德所承擔的風險相對可控，期待其盡快在中國注冊申報。

與上述藥物還處于早期階段不同的是，廣州喜鵲醫藥的硝酮嗪已經完成了2期臨床試驗，并于2025年2月24日在國際主流醫學期刊JAMA發表試驗結果。

據喜鵲醫藥介紹，該試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照平行設計，共入組患者155例，治療周期180天。試驗結果顯示，硝酮嗪治療可顯著延緩ALS患者握力下降，具有統計學顯著差異 (P=0.037)。在年齡小于65歲、篩選期3個月內ALSFRS-R評分下降1-2分的患者中，與接受標準治療的對照組相比，硝酮嗪呈劑量依賴性地改善ALSFRS-R評分、握力、延髓功能和呼吸功能等多項核心指標，接受硝酮嗪治療高劑量組的患者，其握力、延髓功能和呼吸功能評分的改善幅度分別達到50.14%、64.71%和85.92%，均達到統計學顯著差異，表明硝酮嗪可為患者的生活質量和生存能力帶來實質性的改善與提升。

硝酮嗪是來源于中藥有效成分川芎嗪分子進行化學結構修飾后得來，具有多功能作用機理，能夠高效清除自由基、抑制鈣離子超載、激活AMPK/PGC-1/Nrf2/HO-1信號通路增強線粒體功能、增加ATP產生、抑制mTOR信號通路激活自噬清除毒性蛋白和抑制炎癥，從而可能延緩ALS運動神經元退化，減少肌肉萎縮和延緩肌肉力量下降。

04

中國力量的崛起

從2023年到2025年，中國企業在ALS藥物研發領域取得了顯著進展，涵蓋了小分子藥物、基因治療、siRNA藥物等多種創新療法。這些突破不僅為ALS患者帶來了希望，也展現了中國在罕見病藥物研發領域的實力和決心。未來，隨著更多臨床試驗的推進，中國有望在全球ALS治療領域占據重要地位，為患者提供更多有效的治療選擇。

參考資料：各公司官網、官微及藥物臨床試驗登記與信息公示平臺

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