引言：NSCLC-個性化藥物開發的前沿

肺癌是最常見的腫瘤疾病，全世界每年有超過200萬例病例和近180萬人死亡，其中大約85%的肺癌患者被診斷為非小細胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌(LUAD)和肺鱗狀細胞癌(LUSC)是NSCLC最常見的亞型。過去的20年中，NSCLC的治療已從經驗性使用細胞毒性藥物發展為通過靶向疾病特定分子亞型的耐受性及效果更好的方案。

NSCLC是腫瘤學中個性化藥物開發的前沿，其生物標志物驅動療法的數量不斷增加，旨在治療具有驅動突變的腫瘤，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MEK、MET、RET、KRAS抑制劑，以及最近的HER2抑制劑。此外，免疫檢查點抑制劑（ICIs）也徹底改變了NSCLC的治療模式。

當前治療格局：精準分型與免疫聯合的雙重突破

1.無驅動突變的轉移性NSCLC

對于無驅動突變的轉移性NSCLC，靶向PD-1或PD-L1的ICI是一線治療的基石，用作單藥治療，與化療聯合使用，或與其他ICI聯合使用。方法的選擇主要取決于PD-L1表達水平和組織學亞型。在腫瘤中PD-L1高水平表達（≥50%）的患者中，最常見的是PD-1抑制劑pembrolizumab （Keytruda）；PDL1抑制劑atezolizumab（Tecentriq）和PD-1抑制劑cemiplimab（Libtayo）。

腫瘤PD-L1低表達（1-49%）或陰性（<1%）的患者通常接受pemrolizumab聯合鉑類化療，或不太常見的atezolizumab聯合鉑類化療。PD-1抑制劑nivolumab（Opdivo）和CTLA4抑制劑ipilimumab（Yervoy）被批準用于腫瘤PD-L1表達≥1%的患者，提供了無化療的選擇。無論PD-L1表達如何，Nivolumab聯合ipilimumab和有限化療也被批準。

2022年11月，FDA基于III期POSEIDON試驗，批準PD-L1抑制劑durvalumab（Imfinzi）聯合tremelimumab（Imjudo）和鉑類化療用于無EGFR突變或ALK易位的轉移性NSCLC。同一個月，FDA根據EMPOWER-Lung III期試驗，批準了cemiplimab聯合鉑類化療作為無EGFR、ALK或ROS1異常的轉移性NSCLC的一線治療方案。

2. 具有驅動突變的轉移性NSCLC

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）osimertinib（Tagrisso）是治療EGFR突變NSCLC的標準藥物，alectinib（Alecensa）是治療ALK易位陽性NSCLC的標準藥物。其他幾種EGFR和ALK TKI也可用一線或后線治療。EGFR/cMET雙特異性抗體amivantamab（Rybrevant）和EGFR TKI mobocertinib（Exkivity）是EGFR外顯子20插入突變患者的選擇，這些患者對經典EGFR抑制劑反應不佳。

ROS1抑制劑包括crizotinib（Xalkori）和entrectinib（Rozlytrek）被批準用于ROS1突變的NSCLC。BRAF抑制劑dabrafenib（Tafinar）和MEK抑制劑trametinib（Mekinst）的組合被批準用于BRAF-V600E突變的 NSCLC。Capmatinib（Tabrecta）和tepotinib（Tepmetko）可用于MET外顯子14跳躍突變患者，而selpercatinib（Retevmo）和pralsetinib（Gavreto）可用于RET融合的NSCLC。

Sotolasib（Lumakras）是首個獲得FDA加速批準的KRAS抑制劑，用于經先前治療的轉移性KRAS-G12C NSCLC。根據第二階段的KRYSTAL-1試驗，于2022年12月FDA加速批準了adagrasib（Krazati），adagrasib與多西他賽的III期試驗正在進行中。2022年8月，基于二期DESTINY-Lung02試驗，抗體偶聯藥物trastuzumab deruxtecan（Enhertu）成為首個獲得FDA加速批準的HER2靶向治療用于HER2突變轉移性NSCLC。使用生物標志物靶向療法治療的驅動基因突變患者可以在后線進行免疫治療。

3. 不可切除的局部晚期NSCLC

不可切除的III期NSCLC采用多模式治療，包括序貫或同時的放化療。Durvalumab被批準用于該條件下放化療后的治療，但在歐洲僅限于PD-L1表達≥1%的患者。durvalumab和其他上市ICI的此類臨床試驗正在進行中。

4. 局限性和可切除的局部晚期NSCLC

局部I–II期NSCLC患者接受具有治療目的的手術或放療，而大多數IB或II期NSCL患者接受輔助雙重化療。可切除的III期NSCLC患者主要采用新輔助化療（放療）或手術治療，然后進行化療或放化療。在IB–IIIA期非小細胞肺癌中，EGFR外顯子19缺失或外顯子21替代突變的患者有條件在切除后接受osimertinib治療。atezolizumab被批準用于某些切除和化療后PD-L1陽性的II–IIIA期NSCLC患者。2022年3月，FDA批準了用于可切除NSCLC的新輔助nivolumab加鉑類化療。其他一些已上市的ICI和生物標志物驅動療法正在評估中。

新興療法：創新引領研發邊界擴展

根據Clarivate的數據，截至2023年1月12日，NSCLC擁有腫瘤學領域最具活力的管線之一，有330多種藥物正在積極的臨床開發中。后期管線跨越了廣泛的作用機制和藥物類別。

ICI在NSCLC管線中占有重要地位。許多新型PD-1/PD-L1抑制劑正處于III期開發階段，例如retifanlimab。TIGIT是一種新的免疫檢查點靶點，在三期中有幾個候選。盡管在兩個三期試驗（SKYSCRAPER-01和SKYS CRAPER-02）中，以 tiragolumab為基礎的聯合療法遭遇挫折，但tiragolumab聯合atezolizumab對比durvalumab的III期試驗（SKYSCRAPER）仍在進行中。其他新型檢查點靶標包括CD73和NKG2A，III期 PACIFIC-9 試驗正在測試oleclumab（抗CD73）或monalizumab（抗NKG2A）聯合durvalumab在不可切除的III期NSCLC患者中的效果。

此外，在之前未經治療的具有某些EGFR突變的轉移性NSCLC的MARIPOSA III期試驗中，正在評估EGFR TKI lazertinib聯合amivantamab 與osimertinib的對比。第三階段MARIPOSA-2試驗正在測試amivantamab聯合化療加或不加lazertinib用于先前經osimertinib治療的患者。HER3靶向ADC patritumab deruxtecan用于某些EGFR突變型的III期NSCLC患者，正在進行II期臨床試驗（HERTHENA-Lung01）。

多靶向血管生成抑制劑lenvatinib正在轉移性NSCLC中進行評估。III期LEAP-008試驗比較了既往免疫治療和化療后，lenvatinib單藥或聯合pembrolizumab與多西他賽的療效。第三階段LEAP-006試驗正在評估將lenvatinib添加到pembrolizumab和化療中作為一線治療對無進展生存期和總生存期的益處。但在LEAP-007的III期試驗中，PD-L1陽性的既往未治療患者中，lenvatinib加pembrolizumab未能提高總生存率，這給LEAP-006蒙上了一層陰影。

MET是EGFR TKI獲得性耐藥的生物標志物。三期SAFFRON試驗正在先前經osimertinib治療的EGFR突變和MET過表達的轉移性NSCLC患者中，評估MET抑制劑savolitinib聯合osimertinib治療中的效果。Telisotuzumab vedotin是一種抗MET ADC，目前正處于III期臨床開發階段，用于先前治療過的MET過表達的轉移性NSCLC患者。

兩種TROP2靶向ADC，sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan，正在先前經免疫治療和化療后的轉移性NSCLC患者中進行III期臨床試驗。datopotamab deruxtecan還在其他III期試驗中，與一線pembrolizumab聯合或不聯合化療進行測試。

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市場圖譜：ICIs主導下的競爭與增長機遇

根據Clarivate 的數據，非小細胞肺癌藥物在主要市場的銷售額總計241億美元，主要由ICI主導（ 145億美元；60%的份額 ），pembrolizumab是最暢銷的藥物（ 99億美元 ）。

EGFR靶向療法和ALK/ROS1抑制劑分別達到39億美元和16億美元，這主要得益于osimertinib（33億美元，銷售額第二高的藥物）和alectinib（9.1億美元）的強勁銷售。細胞毒性藥物的銷售額達到24億美元，超過血管生成抑制劑（11億美元）。2021年，BRAF、MEK、MET、RET和KRAS抑制劑的總銷售額為6.5億美元。

預計到2031年，NSCLC藥物市場將增加一倍，達到480億美元。預計ICI將獲得超過一半的銷售額（260億美元），Pembrolizumab將保持其最高地位（164億美元）。此外，預計到2031年，EGFR靶向療法的銷售額將達到115億美元；osimertinib的持續品牌擴張將是主要的銷售驅動因素（102億美元）。ALK和ROS1抑制劑預計將獲得39億美元的收入，其中alectinib的收入為18億美元。BRAF、MEK、MET、RET、KRAS和HER2抑制劑的增長將相對緩慢（加起來29億美元），因為這些驅動基因突變非常罕見，在某些情況下，還存在同類競爭。血管生成抑制劑預計將收入12億美元，其中lenvatinib收入5.6億美元。抗HER3和抗TROP2 ADC的銷量可能會很低。

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結語：臨床需求驅動創新競速

非小細胞肺癌作為全球范圍內的重大公共衛生問題，其藥物治療與市場發展備受關注。 非小細胞肺癌藥物的研發與市場角逐，既是科學與商業的交匯，更是生命與時間的賽跑。對于生物制藥從業者而言，唯有深耕未被滿足的臨床需求，才能在創新與競爭中占據先機。

參考文獻：

1. The non-small-cell lung cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 23.

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