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導語：認識炎癥性腸病（IBD）

炎癥性腸病（IBD）是一組累及胃腸道的慢性、復發性炎癥性疾病，主要包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）。這些疾病的特點是持續炎癥，導致各種并發癥，癥狀包括腹痛、腹瀉、便血等，嚴重者可致腸梗阻、穿孔甚至癌變，嚴重影響IBD患者的生活質量。全球范圍內，IBD發病率近40年持續攀升，我國患者數量亦呈快速上升趨勢。

目前可用的IBD治療包括非靶向治療（如氨基水楊酸、糖皮質激素和免疫調節劑）和靶向治療（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。雖然生物靶向療法對許多患者有效，但依然有高達30%的患者對初始治療沒有反應，高達50%的患者隨著時間的推移反應消失。目前，分子生物學領域的最新進展和對IBD免疫途徑的理解為創新藥物療法開辟了新的可能性。一些新興療法和藥物有望打破IBD治療的瓶頸，為IBD的患者的疾病改善帶來福音。

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核心戰場：腸道免疫系統與IBD的發病機制

腸道免疫系統是IBD發生的關鍵樞紐。健康狀態下，腸道需 “雙重調節”：既要耐受食物抗原與共生菌群，又要抵御病原體侵襲。而IBD患者的免疫調控網絡崩解，引發失控的炎癥反應。

1.先天免疫失控

巨噬細胞與樹突狀細胞：正常狀態下呈現“免疫耐受”，但IBD患者中被異常激活，通過TLR/NLR受體識別病原體分子（如LPS），過度分泌IL-1β、IL-6等促炎因子。

中性粒細胞與NK細胞：炎癥部位大量浸潤，釋放活性氧和蛋白酶，加重組織損傷。

2.適應性免疫失衡

Th17/Treg細胞比例失調：IL-23驅動Th17細胞擴增，分泌IL-17、IL-22，促進炎癥；而抗炎的Treg細胞功能受抑。

B細胞異常：產生自身抗體攻擊腸道組織，加速慢性炎癥。

3. 細胞因子風暴

促炎因子（IL-12、IL-23、TNF-α）與抗炎因子（IL-10、TGF-β）平衡打破，形成惡性循環。例如：

IL-23/Th17軸：驅動黏膜免疫持續活化，與難治性IBD密切相關；

TNF-α：促進中性粒細胞遷移和血管通透性增加，介導組織破壞。

4.腸纖維化：被忽視的“終局挑戰

”約30%克羅恩病患者發生腸纖維化，病理特點為細胞外基質（ECM）過度沉積，導致腸道狹窄。纖維化機制涉及TGF-β、IL-13等因子激活成纖維細胞，而現有抗炎藥物對其無效。

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IBD治療藥物圖譜：從傳統療法到精準靶向

目前IBD治療藥物分為生物制劑與小分子藥物兩類，關注點從“廣譜抗炎”轉向精準靶向免疫通路。

1.經典生物制劑

抗TNF-α單抗： 抗TNF的抗體已廣泛使用約25年。目前，四種TNF-α抑制劑已被批準用于臨床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可誘導粘膜潰瘍愈合，這是第一種被批準用于CD肛周瘺的治療方法，并被證明對CD和UC都有效。

抗α4β7整合素： 近年來，整合素受體已成為治療IBD患者新療法的可行靶點。整合素包括兩個亞基，α和β，存在于特定的B和T淋巴細胞上。與細胞遷移到胃腸組織有關的是α2β2、α4β1和α4β7。通過拮抗這些受體，淋巴細胞在炎癥過程中遷移到胃腸道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗體Vedolizumab已于2020年獲得歐洲藥品管理局（EMA）的批準，用于治療中重度UC或CD的成年患者。

2.新世代靶向藥

IL-23是IL-12細胞因子家族的一員，由p40和p19亞基組成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在調節和擴增輔助T細胞和激活各種先天免疫細胞方面發揮著至關重要的作用，這些細胞在UC和CD等慢性炎癥性疾病的發展中很重要。Risankizumab是FDA批準的第一種用于治療中重度CD患者的選擇性IL-23p19抑制性抗體。

IL-36細胞因子是更廣泛的IL-1細胞因子家族的成員。在過去的幾年里，許多研究強調了IL-36R信號在慢性炎癥條件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一種新型人源化IgG1單克隆抗體，特異性抑制IL-36R信號傳導，其已在涉及中重度UC患者的三項2/2a期臨床試驗中進行了評估，然而，盡管spesolimab對UC患者具有良好的耐受性，但并未達到療效終點。目前，其正在進行一項2期臨床試驗，以測試spesolimab在造瘺CD患者中的應用。

Olamkicept（sgp130Fc）是一種選擇性靶向IL-6反式信號傳導的FC融合蛋白。在一項為期12周，涉及16名IBD患者的開放標簽2a期研究中，結果顯示: 19%的患者獲得了臨床緩解，44%的患者出現臨床響應。此外，最常報告的不良事件包括季節性上呼吸道感染、唇皰疹復發以及皮膚和皮下疾病。目前，其正在進行一項更大規模的安慰劑對照臨床研究（NCT03235752）。

3.小分子藥物的崛起

JAK抑制劑： 近年來，有許多研究聚焦于JAK-STAT途徑，為改善IBD的治療提供了新的治療策略。JAK是一個細胞內酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通過STAT途徑傳遞細胞因子介導的信號中發揮作用。這些激酶被各種細胞因子受體激活，通過T細胞增殖和分化以及B細胞活化導致炎癥。

Izencitinib是一種泛JAK抑制劑，其在一項涉及239名UC患者的2b期臨床試驗中進行了測試。然而與安慰劑相比，臨床緩解的主要次要終點均未實現。Ivarmacidinib（SHR0302）是一種選擇性JAK1抑制劑，在涉及146名中重度活動性UC患者的一項2期臨床研究中，與安慰劑相比，8 mg每日一次和4 mg每日兩次給藥方案在第8周顯示出顯著更高的臨床響應率和臨床緩解率，不良事件沒有顯著差異。這些有希望的結果導致其啟動了一項3期研究，以進一步研究對UC的療效。

S1P受體調節劑： 鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一種來源于細胞膜的高度生物活性分子，主要通過激活細胞表面的五個G蛋白偶聯受體發揮作用（S1P1-S1P5）。激活后，該過程觸發一系列信號事件，控制廣泛的生物學過程，如淋巴細胞遷移、內皮細胞通透性、血管生成以及細胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路與胃腸道炎癥相關的疾病有關。

Ozanimod是S1P受體的選擇性調節劑，特異性靶向S1P1和S1P5受體，這兩種受體分別存在于內皮細胞和少突膠質細胞上。在一項3期針對中重度UC患者的臨床研究（TRUE NORTH）中，結果顯示：相比與安慰劑組，Ozanimod組獲得了更多的臨床緩解（18.4% vs 6.0% p=0.001），此外，在誘導治療的應答者中，37.0%的患者在52周后持續臨床緩解，而安慰劑組為18.5%（p＜0.001）。

4.抗纖維化藥物曙光

針對TGF-β、TL1A靶點的藥物（如PRA023）進入臨床，旨在阻斷纖維化核心通路，解決現有治療空白。PF-06480605是一種抗TL1A的IgG1人源單克隆抗體，在一項針對中重度UC患者的2a期臨床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周獲得了內窺鏡改善，這一比例具有統計學意義。此外，最常見的AE是UC疾病惡化和關節痛。組織病理學分析支持PF-06480605進一步的研究。

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未來市場：百億美元藍海的爭奪戰

全球IBD藥物市場持續擴容，中國市場規模從2019年的80.9億元增長至2022年的96.7億元，預計未來五年復合增長率將超10%。驅動因素包括：

1. 患者基數擴大：年輕群體生活壓力與飲食結構變化推高發病率。

2. 政策支持：國家加快創新藥審評，生物類似藥（如阿達木單抗類似藥）降低治療成本。

3. 技術突破：腸道菌群調控（如益生菌、糞菌移植）、多組學技術助力個體化治療。

未來趨勢聚焦于：

多靶點藥物：如雙抗或聯合療法，以克服單靶點耐藥性。

微生物組療法：基于菌群代謝產物（如短鏈脂肪酸）的新型調節劑。

個性化醫療：通過基因檢測與生物標志物（如糞便鈣衛蛋白）實現精準用藥。

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結語：跨學科協作開啟IBD治療新紀元

盡管IBD仍無法根治，但免疫學與微生物組研究的深入為藥物開發開辟了新路徑。IBD藥物開發已進入“深水區”，未來需融合免疫學、微生物組學與人工智能，構建精準治療模型以攻克耐藥性、腸外并發癥等難題。對患者而言，早診早治與長期管理是關鍵；IBD治療的終極目標，是讓患者重獲無痛、自由的生活，更安全、長效的藥物將不再是遙不可及的夢想。

參考文獻：

1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.

2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249.

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