作者｜小麥

近些年來，隨著技術的進步，雙抗藥物得到快速發展。2024年，全球雙抗藥物市場規模達到約130億美元。

其中羅氏的用于治療血友病的Hemlibra全球銷量最高，2024年銷售額達到45.03億瑞士法郎（約53.61億美元）。其次是羅氏的眼科藥物Vabysmo增長迅速，2024年銷售額為38.64億瑞士法郎（約46.0億美元），加上Columvi和Lunsumio，羅氏雙抗規模已超百億美元，占有絕對領先地位（圖1）。

在我國，康方生物的兩款雙抗藥物（開坦尼和依達方）表現突出，2024年合計銷售額預計超過3億美元。這表明中國藥企在全球雙抗市場中已占據重要地位。

圖1. 獲批上市的雙抗藥物信息

01

新穎雙抗結構和技術

早在1960年，紐約羅斯威爾公園紀念研究所的Nisonoff及其合作者在Science發表的論文中首次提出了雙特異性抗體的概念。但是直到 2009年4月，首個雙抗Catumaxomab卡妥索單抗被歐洲藥品管理局（EMA）批準上市。截止目前，全球已獲批17款雙抗藥物（圖1）。

從獲批的雙抗藥物結構中，我們可以看到雙抗技術得到了快速發展，雙抗的設計和生產逐漸迎來了革新。

早期的雙特異性抗體主要通過化學偶聯或雜交雜交瘤技術制備，但存在制備復雜、穩定性差等問題。

后來隨著基因工程、雜交瘤技術、生物大分子重組等技術的飛速發展，雙抗的技術和類型都得到很大的改善，新的雙抗技術脫穎而出，包括BiTEs、DART和TandAb等。

BiTE免疫療法（Bispecific T-cell Engager，雙特異性T細胞銜接器）是一種創新的免疫治療技術，即以T細胞作為效應細胞的雙特異性單鏈抗體，它是采用單鏈抗體技術，將兩個不同抗體的重鏈及輕鏈可變區連接在一條多肽鏈上。

BiTEs具有兩個抗原結合部位，可以同時和T細胞及癌細胞表面的抗原分子結合，從而有效地激活效應T細胞來達到殺傷病變細胞的目的（圖2）[1]。

圖2. BiTE和DART示意圖

BiTEs具有以下優點：

1.高效性，能夠顯著增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，即使是在T細胞數量較少的情況下。

2.特異性，通過靶向腫瘤特異性抗原，BiTE療法能夠精準地攻擊腫瘤細胞，減少對正常細胞的損傷。

3.廣泛適用性，BiTE療法可以針對多種腫瘤特異性抗原進行設計，具有廣泛的應用潛力。

DART技術（Dual-Affinity Re-Targeting）是由MacroGenics公司和Servier公司聯合開發的一種雙特異性抗體構建技術。

與BiTEs相比，DART具有更有利的結構和生物學特性，包括更大的穩定性和將T細胞毒性靶向惡性細胞的最佳重定向。

基于DART技術開發的雙抗分子是由兩條多肽鏈結合形成的異源二聚體抗體。其構建原理是將一個抗體可變區的VH和VL序列分別與另一個抗體可變區的VL和VH序列連接，并在兩條多肽鏈的C末端引入半胱氨酸，通過半胱氨酸形成鏈間二硫鍵，增強了抗體的穩定性和抗原結合能力（圖3）[2]。

圖3. BiTEs、DART和TandAb結構圖

TandAb是一種四價雙特異性抗體，由兩條多肽鏈反向配對形成同源二聚體分子，其結構為Fv1-Fv2-Fv2-Fv1，包含4個單鏈可變片段（scFv），能夠同時結合兩種抗原，且每種抗原有兩個結合位點，這種結構顯著增強了抗體的結合能力和效力（圖3）。

TandAb可以通過多種方法生成，包括重組DNA技術、化學交聯和融合蛋白方法。其中，重組DNA技術是主要的生成方式，通過將兩個不同的Fv片段串聯，形成四價雙特異性分子。

TandAb技術憑借其獨特的結構設計和高效的功能，在雙特異性抗體領域展現出強大的應用前景，為癌癥治療提供了新的策略。

02

代表性雙抗藥物

2.1Hemlibra（艾美賽珠單抗）

Hemlibra是日本中外制藥株式會社（Chugai Pharmaceutical）發現，并由中外制藥和羅氏共同開發由羅氏研發的一種雙特異性因子IXa和因子X定向抗體，可橋接活化的 IX 因子和 X 因子以替換缺失的活化因子 VIII 的功能，恢復A型血友病患者的凝血過程（圖4）[3]。

圖4. Hemlibra作用機制

Hemlibra于2017年11月首次被FDA批準上市并于2018年被FDA擴增新適應癥，適用于成人和兒童血友病A患者，無論是否伴有因子VIII抑制劑，用于預防或減少出血事件的發生。

Hemlibra是近20年來FDA批準的首個用于治療A型血友病的創新藥物，憑借其便捷的給藥方式和良好的療效，在血友病A治療領域占據重要地位。

2018年11月，Hemlibra在中國獲批，成為國內首款上市的雙特異性抗體藥物。截至2024年，Hemlibra已在全球100多個國家獲批用于治療體內存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者，并在80多個國家獲批用于體內不存在凝血因子VIII抑制物的患者。

Hemlibra的研發是迄今為止最大的A型血友病臨床研究項目之一，包括多個關鍵性III期HAVEN研究（HAVEN-1、HAVEN-2、HAVEN-3、HAVEN-4）。這些研究驗證了Hemlibra在不同患者群體中的安全性和有效性，包括存在或不存在凝血因子VIII抑制物的患者。

Hemlibra自2017年上市后銷售額逐年上升，并于2020年成功突破20億美元銷售額大關，成為重磅品種。2021年，Hemlibra全球銷售額為30.88億瑞士法郎（約34.34億美元，按當下1瑞士法郎約等于1.112美元，下同），同比增長41%；2022年Hemlibra銷售額為38.23億瑞士法郎（約42.51億美元），同比增加27%，2023年銷售額達到41.47億瑞士法郎（約49.3億美元），2024年Hemlibra銷售額達到45.03億瑞士法郎，同比增長12%（圖5）[4]。

圖5. Hemlibra的銷售額

2.2 Vabysmo（Faricimab）

Vabysmo （Faricimab）是由羅氏開發的第一個獲批用于眼部疾病的雙特異性抗體，作用于血管生成素-2（Ang-2）和血管內皮生長因子-A（VEGF-A），Ang-2和VEGF-A通過破壞血管穩定、導致新的滲漏血管形成和增加炎癥，從而導致視力喪失。

通過阻斷涉及 Ang-2 和 VEGF-A 的通路，Vabysmo 可以抑制許多威脅視力的視網膜疾病相關的兩條信號通路（圖6）。

圖6. Vabysmo結構與作用機制

Vabysmo 在全球100多個國家獲得批準，包括美國、日本、英國和歐盟等，用于治療新生血管性或“濕性”年齡相關性黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫患者等。

2022年1月，Vabysmo首次獲 FDA 批準上市，獲批適應癥有濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）和糖尿病黃斑水腫（DME）。

2023年10月27日，FDA批準Vabysmo用于治療視網膜靜脈阻塞（RVO）患者，成為繼wAMD和DME之后第三項獲批適應癥。

2024年7月，羅氏公布了Vabysmo治療DME的RHONE-X四年臨床試驗數據。結果顯示，Vabysmo在接受長達四年治療的DME患者中耐受性良好，超過90%的患者達到DME癥狀消失的標準。

在該研究中，近80%的患者將治療間隔延長至每三個月或四個月一次，同時保持了視力改善。

2024年ARVO會議上，在對關鍵性TENAYA（NCT03823287） 和 LUCERNE （NCT03823300）試驗的事后分析中，Philip P Storey 醫學博士提供的結果證明了Vabysmo延長的治療結果，以及其將劑量減少到每20周一次的潛力。

這項為期兩年的研究在 wAMD 患者中比較了Vabysmo與Eylea（阿柏西普）（每 8 周給藥一次），結果顯示近80%的Vabysmo患者實現了12周或16周的給藥間隔。

此外，該研究確定，56%每16周給藥一次的患者可以使用相同的標準延長至每20周給藥一次，而44%的患者由于解剖變化（例如中央子視野厚度增加）不符合這種延長的條件[5]。

Elevatum（NCT05224102）是一項為期 1 年的4 期、多中心、開放標簽、單臂、1 年試驗，包括黑人或非裔美國人的患者（占總入組人數的 ~45%）；西班牙裔或拉丁美洲人（占總入學人數的 ~45%）；或美洲原住民、阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或太平洋島民（占總入學人數的 ~10%）。將從 47 個地點招募美國和肯尼亞的大約 120 名未接受過治療的 DME 患者（年齡≥ 18 歲）。

在ELEVATUM 4期研究中，Vabysmo在種族和民族代表性不足的DME患者群體中顯示出顯著的視力改善，平均視力表改善12.3個字母（約2.5行），這一效果在不同種族和民族群體中保持一致[6]。

2024年12月13日，羅氏宣布歐洲藥品管理局已批準 Vabysmo（faricimab） 6.0 mg 單劑量預充針（PFS）用于治療nAMD、DME和RVO后黃斑水腫。這三種疾病共同影響了歐盟（EU）的900多萬人。

Vabysmo PFS 是第一個也是唯一一個含有雙特異性抗體的預充針，為目前可用的 Vabysmo西林瓶提供了一種方便的替代品[7]。

Vabysmo自上市以來，銷售額一直表現不錯，2022年它的全球銷售額達到5.91億瑞士法郎（6.6億美元），2023年全球銷售額達到23.6億瑞士法郎（26.34億美元），2024年全球銷售額高達38.64億瑞士法郎（約46.0億美元）（圖7）[4]。

圖7. Vabysmo近兩年各個季度銷售額

2.3Blincyto（博納吐單抗）

Blincyto是由安進研發的全球首個CD19-CD3雙特異性T細胞接合器（BiTE）藥物，由兩個主要片段抗CD3 scFv（VL-VH）和抗CD19 scFv（VL-VH）組成，于2014年12月3日獲FDA批準上市，用于治療復發的費城染色體陰性的B細胞急性淋巴性白血?。˙-ALL）。

2022年12月，Mark等人在ASH會議上報道了Blincyto的ECOG-ACRIN E1910 3期試驗結果：中位隨訪時間為43個月時，Blincyto組和化療組中位總生存期（OS）分別為未達到和71.4個月（HR=0.42，95％CI：0.24 -0.75）（圖8）[8]

圖8. ECOG-ACRIN E1910 3期試驗結果

2024年6月14日，安進宣布FDA已批準Blincyto用于治療鞏固期 CD19 陽性費城染色體陰性 B 細胞前體急性淋巴細胞白血病 (B-ALL) 的成人和兒童一個月或一個月以上的患者，無論可測量的殘留疾病 (MRD) 狀態如何。

此次批準是 Blincyto的第三個適應癥，主要基于 ECOG-ACRIN 癌癥研究組領導的 3 期 E1910 臨床試驗，該試驗研究了接受誘導后鞏固治療的新診斷的費城染色體陰性 B 細胞淋巴細胞淋巴瘤患者，旨在深化緩解以獲得持久反應。

研究結果表明，與單純化療相比，Blincyto加入多期鞏固化療顯示出更好的OS。Blincyto聯合化療組 (n=112) 的3年OS為84.8%，化療組 (n=112) 的 3 年OS為69%，OS風險比為0.42。中位隨訪期為4.5年，Blincyto聯合化療組的5年OS為82.4%，化療組為62.5%。

2025年1月29日，歐盟委員會基于ECOG-ACRIN癌癥研究組主導的3期E1910臨床試驗結果批準Blincyto用于新診斷的CD19陽性、費城染色體陰性B細胞前體急性淋巴細胞白血病（B-ALL）成年患者的鞏固治療。

Blincyto自上市后銷售額穩步增長，2021年達到4.72億美元，然后可能由于Blincyto半衰期僅 2 小時，患者需要頻繁給藥，以及其它藥物的競爭導致銷售額在2022年下滑至3.36億美元，不過由于BB-ALL患者的廣泛處方銷售額得到劇增，2023年Blincyto銷售額達到8.61億美元，2024年第四季度銷售額為3.81億美元，全年銷售額達到15.9億美元（圖9）。

圖9. Blincyto銷售額

2.4卡妥索單抗（Catumaxomab）

卡妥索單抗是首個獲批的靶向CD3和EpCAM的雙特異性抗體，是一種三單抗（Triomab）形式，它具有兩個特異性抗原結合位點和一個功能性Fc結構域，能夠同時靶向腫瘤細胞上的上皮細胞黏附分子（EpCAM）和T細胞上的CD3分子（圖10）。

圖10. 卡妥索單抗結構與作用模式

卡妥索單抗于2009年獲得歐盟（EMA）批準上市，用于治療惡性腹水。但是卡妥索單抗上市后市場表現不佳。從2009年至2013年，卡妥索單抗的全球銷售額持續低迷，分別為166萬、332萬、443萬、454萬和270萬美元。這種持續的市場表現不佳最終在2017年6月正式退市。

盡管如此，卡妥索單抗在臨床試驗中展現出的療效并不差，尤其是在治療因胃癌導致的惡性腹水方面表現出色。

基于此，凌騰醫藥重啟了卡妥索單抗在國內的開發。2020年7月，卡妥索單抗開展了伴腹膜轉移胃癌的國際多中心三期臨床試驗。2021年4月，卡妥索雙抗獲得國家藥品監督管理局批準的一項用于治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的1/2期（ NCT04799847）的臨床試驗許可。

2022年11月，凌騰醫藥歐洲合作伙伴Lindis Biotech 在14屆歐洲泌尿系統癌癥多學科大會（EMUC）上公布了卡妥索單抗CATUNIBLA I期臨床試驗最新結果：卡妥索單抗在NMIBC中顯示良好的安全性和初步療效。

2025年2月14日，Lindis Biotech遞交的卡妥索單抗上市許可申請（MAA）已獲得歐洲委員會（EC）批準，用于腹腔內治療EpCAM陽性且不適合進一步全身抗腫瘤治療的成人患者的惡性腹水。

這標志著卡妥索單抗在全球范圍內重新獲得認可，并為惡性腹水患者帶來了新的治療希望。

2.5開坦尼和依達方

中國雙抗市場競爭激烈，康方生物憑借開坦尼（卡度尼利單抗）和依方達（依沃西單抗）等產品在腫瘤免疫雙抗領域占據重要地位。

開坦尼是由康方生物研發的靶向PD-1和CTLA-4 的一種對稱的四價雙特異性抗體，具有可結晶片段（Fc），于2022年6 月 29 日首次在國內獲批上市，用于既往接受過含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者（圖11）。

圖11. 開坦尼的結構

開坦尼是中國自主研發的首款雙特異性抗體藥物，也是全球首個獲批的PD-1/CTLA-4 免疫雙抗，具有里程碑式的意義。

2024年9月，開坦尼聯合含鉑化療方案獲批用于局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者的一線治療。

2024年9月，開坦尼聯合方案一線治療晚期胃癌全人群適應癥已獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市。

該適應癥的獲批是基于Ⅲ期COMPASSION-15（AK104-302）研究的優異陽性結果：無論PD-L1表達水平如何，開坦尼聯合方案相較于化療能顯著延長患者的總生存期并降低死亡風險，對于腫瘤治療的客觀緩解和遠期生存獲益尤為顯著[9]。

開坦尼已被納入多個臨床治療指南，包括《CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南（2024版）》、《基于PD-L1蛋白表達水平的胃癌免疫治療專家共識（2023年版）》等，2024年11月，開坦尼被納入《CACA胃癌整合診治指南2024版》，成為唯一不限PD-L1表達的優先推薦腫瘤免疫治療藥物。

依達方是由康方生物自主研發的全球首創PD-1/VEGF雙特異性腫瘤免疫治療藥物。這是一種四價雙特異性抗體，融合了抗PD-1單抗的單鏈可變片段（scFv）和抗VEGF單抗的完整結構。

依達方于2024年5月獲得NMPA批準上市，用于治療EGFR-TKI治療失敗后的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（nsq-NSCLC）。

依達方是全球第一個獲批上市的“腫瘤免疫+抗血管生成”機制的雙特異性抗體新藥，也是中國第二個獲批上市獨立自主的雙特異性抗體新藥[10]。

依達方獲批是基于一項在中國開展的隨機、雙盲、多中心III期臨床研究（AK112-301/HARMONi-A）結果。

研究結果顯示：依達方聯合化療組的中位PFS為7.1個月，顯著優于對照組的4.8個月（HR=0.46，P<0.001），降低了54%的疾病進展或死亡風險；數據成熟度達到52%時，依沃西單抗聯合化療組的中位OS為17.1個月，對照組為14.5個月，降低了20%的死亡風險[11]。

目前，依達方還在進行多項全球多中心臨床研究，包括一線治療鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）的3期研究以及與化療聯合治療EGFR突變非鱗狀NSCLC的全球多中心3期研究等。

令人欣喜的是依達方已獲得海外授權。康方生物與Summit Therapeutics達成合作，授予其在美國、加拿大、歐洲、日本等地區的開發和商業化權利。Summit也找到輝瑞，與后者的ADC藥物開展聯合用藥研究，不斷放大這款雙抗藥物的潛力。

此外，國產雙抗出海交易在2024年呈現大爆發態勢，如同潤生物與默沙東達成的CD3/CD19雙抗交易，金額高達13億美元。

小結

雙抗技術得到快速發展，從早期的主要通過化學偶聯或雜交雜交瘤技術制備到現在發展了很多新的技術，如BiTEs、DART和TandAb等，雙抗藥物的穩定性和活性也得到了大幅度提升。

雙抗藥物的市場規模也在快速發展，根據市場分析，預計從2024年到2033年，全球雙抗藥物市場將以37.5%的復合年增長率增長，到2033年市場規模將達到約1926億美元。

主要參考文獻

1.Maria-Elisabeth Goebeler et.al, T cell-engaging therapies — BiTEs and beyond, Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jul;17(7):418-434.

2.Sumit Goswami et.al, Developments and Challenges for mAb-Based Therapeutics, Antibodies 2013, 2, 452-500

3. Takehisa Kitazawa et.al, A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model, Nat Med. 2012 Oct;18(10):1570-4.

4. Roche Full Year Results 2024

5. ARVO conference unveils positive Vabysmo data

6. Elevatum study design and rationale: a phase 4 trial of faricimab (VABYSMO) in underrepresented patients with DME

7. Roche’s Vabysmo prefilled syringe (PFS) approved in the EU for three retinal conditions that can cause blindness

8. Consolidation Therapy with Blinatumomab Improves Overall Survival in Newly Diagnosed Adult Patients with B-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia in Measurable Residual Disease Negative Remission: Results from the ECOG-ACRIN E1910 Randomized Phase III National Cooperative Clinical Trials Network Trial

9. 唯一不限PD-L1表達優先推薦的免疫藥物，開坦尼?被納入《CACA胃癌整合診治指南2024版》

10. 康方生物PD-1/VEGF雙抗新藥依達方?獲批上市

11. Ivonescimab combined with chemotherapy in patients with EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor treatment (HARMONi-A): A randomized, double-blind, multi-center, phase 3 trial.

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