作者：seacat

2月11日，埃萬妥單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，與卡鉑和培美曲塞聯(lián)合用于經(jīng)檢測確認攜帶EGFR ex20ins突變（以下簡稱20插）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者的一線治療（初始治療）。

先前舒沃替尼已獲批20插的二線治療適應(yīng)癥，而隨著埃萬妥單抗獲批，20插的序貫靶向治療成為可能。那么埃萬妥單抗一線治療20插療效如何，耐藥后其他靶向藥療效如何

埃萬妥單抗一線治療20插療效持久

埃萬妥單抗是一種靶向EGFR和MET的單克隆抗體，其獲批是基于全球開展的PAPILLON研究的結(jié)果。這是一項評估埃萬妥單抗聯(lián)合化療對比單純化療用于EGFR ex20ins晚期非小細胞肺癌一線治療療效和安全性的Ⅲ期臨床研究，共納入了308例既往未接受過系統(tǒng)治療的20插非小細胞肺癌患者，按照1：1的比例隨機分配至埃萬妥單抗聯(lián)合化療組或單純化療組。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位無進展生存期（PFS）為11.4個月，顯著優(yōu)于化療組的6.7個月（HR=0.40，95%CI 0.30-0.53，P＜0.001），降低疾病進展或死亡風險達60%。聯(lián)合治療相比單純化療具有更持久的療效，18個月PFS率為31% vs. 3%。

同時，與單藥組相比，埃萬妥單抗聯(lián)合化療組取得了更高的客觀緩解率（ORR），為73% vs. 47%（RR=1.5，95%CI 1.32-1.68，P＜0.001）。此外，盡管66%的化療組疾病進展患者交叉到二線埃萬妥單抗單藥治療，但與化療組相比，一線埃萬妥單抗聯(lián)合化療組的二線治療PFS（PFS2）仍優(yōu)于化療組：18個月PFS2率67% vs 46%，24個月PFS2率57% vs 35%，提示一線埃萬妥單抗聯(lián)合治療的獲益能跨越后線，為患者帶來長期生存獲益。

圖一 PAPILLON研究PFS曲線，藍色為埃萬妥單抗聯(lián)合化療組，灰色為化療組，可見曲線很早就分開而且隨著時間推移依然持久分開，提示埃萬妥單抗的持久獲益

中國患者埃萬妥單抗治療同樣獲益

PAPILLON研究入組的308例患者中，87例為中國患者。研究結(jié)果顯示，中國患者一線埃萬妥單抗聯(lián)合化療的中位PFS為12.3個月，單純化療為6.7個月，顯著降低了疾病進展或死亡風險達53%（HR=0.47，95%CI 0.26-0.85，P=0.011），ORR亦顯著提高（71.8% vs. 48.9%，OR=2.46，95%CI 1.01-5.98，P=0.048）。

同時，在疾病出現(xiàn)進展的患者中，埃萬妥單抗聯(lián)合化療組的中位二次無進展生存期（PFS2）亦顯著優(yōu)于單純化療組（HR=0.32，95%CI 0.11-0.88，P=0.021），提示中國患者接受埃萬妥單抗聯(lián)合化療一線治療同樣有持久獲益。

安全性方面，埃萬妥單抗聯(lián)合化療組在中國患者中最常見的不良反應(yīng)多為化療相關(guān)的血液學(xué)毒性，與既往報道的安全性一致，因埃萬妥單抗相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療中止率為0%，整體安全性良好可控。

圖二 PAPILLON研究中中國患者和全體患者的PFS曲線，CP為單純化療， ACP為埃萬妥單抗聯(lián)合化療

埃萬妥單抗耐藥怎么辦？舒沃替尼緩解率達50%

埃萬妥單抗也會耐藥，那么耐藥后怎么辦呢？還有靶向藥嗎？放心，有的，目前我國已經(jīng)批準舒沃替尼用于經(jīng)治的20插患者。舒沃替尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。

在 WU-KONG1研究的 隊列B 的數(shù)據(jù)顯示，無論是否接受過埃萬妥單抗治療，舒沃替尼均具有抗腫瘤活性。接受過和未接受過埃萬妥單抗治療的患者接受舒沃替尼治療的最佳 ORR 分別為 50% 和 53.8%。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

Zipalertinib治療埃萬妥單抗耐藥患者PFS達9.7個月

除了舒沃替尼，國內(nèi)還有一款在研的20插口服TKI——Zipalertinib（CLN-081/ TAS6417）。

IIb期REZILIENT1研究隊列C納入了45例之前接受過標準埃萬妥單抗治療的患者，其中17例患者同時接受過埃萬妥單抗和其他靶向20插入突變的TKI藥物，如莫博賽替尼（Mobocertinib）、波齊替尼（Poziotinib）或BLU-451。

在療效可評估的30例患者中，Zipalertinib的ORR為40%(95%CI，22.7%-59.4%)，疾病控制率(DCR)為90.0%(95%CI，73.5%-97.9%)，中位PFS達9.7個月(90%CI，4.1-NE)。

在既往只接受過埃萬妥單抗治療的患者(n=18)中，ORR為50.0%(95%CI,26.0%-74.0%)，DCR為88.9%(95%CI，65.3%-98.6%)。

在既往接受過埃萬妥單抗和其他靶向20插入突變TKI治療的患者中，ORR為25.0%(95%CI，5.5%-57.2%)，DCR為91.7%(95%CI，61.5%-99.8%)。

Zipalertinib治療埃萬妥單抗耐藥的患者顯示出不錯的療效，不過目前Zipalertinib開展的III期研究是聯(lián)合化療一線治療20插。

20插序貫靶向治療已成現(xiàn)實，如何派兵布陣？

毫無疑問，埃萬妥單抗聯(lián)合化療是目前20插的標準一線治療方案，數(shù)據(jù)最充分，而且很有希望獲得總生存期顯著獲益。埃萬妥單抗一線耐藥后，目前國內(nèi)已經(jīng)有舒沃替尼獲批，用于埃萬妥單抗經(jīng)治患者也有50%的緩解率，是切實可靠的二線治療方案。

除了埃萬妥單抗，舒沃替尼、伏美替尼、Zipalertinib等TKI也在開展一線治療20插的研究，未來這些TKI也可能獲得一線治療適應(yīng)癥。那么一線治療是應(yīng)該怎么選呢？

從藥物機制考慮，20插的一線治療以埃萬妥單抗為基礎(chǔ)可能更有優(yōu)勢，因為埃萬妥單抗不同于TKI，本身具有一定免疫調(diào)節(jié)作用，有類似免疫治療的拖尾效應(yīng)，即部分患者可以長期獲益，一線治療的獲益可以跨越后線。無論是埃萬妥單抗聯(lián)化療治療20插還是埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼治療EGFR突變，我們都可以看到PFS曲線和OS曲線上有這種拖尾效應(yīng)。

當然埃萬妥單抗一線治療20插的最佳搭檔是化療還是TKI還有待研究。

圖三 埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼一線治療EGFR突變的OS曲線，綠色為埃萬妥單抗+蘭澤替尼，灰色為奧希替尼，可見OS曲線分開后持久分開

參考文獻

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