話說派派一直很好奇，那些勵志抗衰的中年男士們，到底都在焦慮自己身體出了啥問題？是脫發？三高？陽痿（bushi）？不過除了這些常見的煩惱外，最近在沖浪時，派派又意外發現了一個新的焦慮源頭（求別打！）：你細胞制造的垃圾，或許不會再被“清理”！

近期，來自美國愛因斯坦醫學院的Cuervo教授在《Nature Aging》上的研究發現：身體內細胞自噬的衰退并非“一視同仁”，其在男女之間的表現差異顯著，這種差異甚至影響了整體器官的衰老速度！

除了接下來要給大家介紹的精彩內容外，派派還得小小劇透一波：就在今年9月即將開幕的時光派第六屆衰老干預論壇上，派派有幸邀請到了這位美國國家科學院院士—Ana Maria Cuervo教授。屆時，我們將有機會聆聽她在衰老與自噬研究領域的最新獨到見解！

好了，話不多說，還是趕緊來看看，為啥在自噬衰老這件事上，男女會出現如此大的差異吧？

自噬是什么，相信不需要派派再過多贅述了，就是身體吃掉受損的細胞和細胞器，以回收資源、節省能量的方法，在衰老的過程中發揮著重要的抵抗作用。

而分子伴侶介導的自噬（CMA）[2]，是一種獨特的自噬模式，需要分子伴侶蛋白（如Hsc70）的參與。它能識別、運輸出現功能異常的蛋白質，把它們護送至溶酶體中進行降解。

而其中的關鍵就在于，如何精確地“區分”一段蛋白質該不該被清理？

主要還是因為此類蛋白質身上攜帶的“KFERQ”序列，含有這種標簽的蛋白質通常都是已經“壽終正寢”的代謝、分化和細胞周期調控等關鍵領域相關蛋白，而分子伴侶蛋白對這些序列極為敏感，能一眼認出含有該序列的蛋白質，展開一系列的運輸與降解操作，確保細胞內部穩態平衡。

圖注：CMA（分子伴侶介導的自噬）在細胞內蛋白質降解和循環中的作用

當 CMA 功能受損時，細胞內的受損蛋白質無法被及時清除，結果就是氧化損傷的蛋白越積越多，造成細胞功能障礙，加速細胞衰老[3]。以神經退行性J病為例，CMA缺陷會導致α-突觸核蛋白等毒性蛋白無法有效清除，助推帕金森病等J病的神經元損傷和死亡[4]。

而Cuervo教授發現，身體中絕大多數細胞類型的 CMA 活動，都會隨著年齡的增長而降低，并且這下降趨勢還有點……性別歧視的意思：不僅男女之間CMA活性存在差異，而且某些區域男性細胞的CMA活動下降幅度，要比女性來的更兇猛一些。

據悉，這一差異在多個組織器官中得到證實：

腦部區域

從“頭”說起，研究人員發現，隨著年齡增長，CMA活性在多個腦區（S1、CA1、DG）中顯著下降，特別是老年雄性小鼠的CA1區（記憶輸出與空間定位）和DG區（專注于輸入信息的精細化處理與區分），與雌性小鼠相比，其CMA活性分別降低約50%與30%。

圖注：雄性小鼠在多個腦區中CMA活性降低

在小腦的Purkinje細胞中（控制運動與協調的神經元細胞）也是同樣的景象，隨著衰老，CMA活性下降為年輕小鼠的一半，尤其是在雄性小鼠中，下降程度更為明顯。

圖注：Purkinje細胞中的CMA活性圖（紫色熒光表示正在進行CMA活動的溶酶體）

不過小腦顆粒細胞（負責信號傳遞與整合）表示：還好！盡管年輕小鼠中的雌性CMA活性高于雄性，但其在年老小鼠中還算保持穩定，沒有那種急速下降。

圖注：小腦顆粒細胞中的CMA活性圖（紫色熒光表示正在進行CMA活動的溶酶體）

代謝器官

除了大腦，這邊的情況也不容樂觀。Cuervo教授發現，腎臟的CMA活性，會因為年齡發生顯著降低，不過也與性別相關。雌性是腎小球（負責過濾血液）；而雄性則更多出現在腎小管與集合管方面（負責重吸收與原尿的最后濃縮）。

圖注：腎小球、腎小管、集合管細胞中的CMA活性圖（紫色熒光表示正在進行CMA活動的溶酶體）

脂肪組織的情況就有些小復雜。年輕雄性的棕色脂肪組織 (BAT) 中的CMA 活動比雌性高出十倍以上，表明其強悍的脂肪能量代謝能力，但切換到脂肪組織里的另一大成分白色脂肪組織(WAT)時，年輕雌性又占據高地，CMA 活動比雄性高出五倍。

不過歲月不饒人，年紀大了就可能優勢不再，在所有脂肪組織中，雌性的 CMA 活動均隨著年齡的增長而增加，反倒雄性則是要么下滑，要么原地踏步，變化不大。

圖注：脂肪組織中的CMA活性圖（紫色熒光表示正在進行CMA活動的溶酶體）

來到肝臟，雖說肝臟的CMA活性整體上是走下坡路的，但這回的男女差異體現在肝臟的Kupffer細胞（重要的免疫細胞）上，結果顯示，雖說年輕雌性Kupffer細胞的CMA活性略高于雄性，不過隨著年齡增長，雄性Kupffer細胞的CMA活性反而有所回溫（終于扳回一局！）。

圖注：肝臟細胞、Kupffer細胞中的CMA活性圖（紫色熒光表示正在進行CMA活動的溶酶體）

總結下來就是，這畫面看起來確實有點扎心……從腦區再到代謝器官，身體上的絕大部分器官似乎都在發出一個聲音：如果你是男性，隨著衰老，你身體部分器官的CMA活性就要比女性低許多！其所代表的“身體素材回收計劃”也隨之損失了不少，但為什么？

細究機制，Cuervo教授找到了男女CMA差異的四方面原因：

1. X染色體基因優勢

2. 溶酶體穩定性差異

3. 轉錄調控性別偏好

4. 激素潛在影響

No.1

X染色體基因優勢：天生雙保險配置

為了平衡兩性之間X染色體上的基因表達量，女性天生就能通過Xist 基因是來調控自身X染色體基因表達。Xist活躍時，它會沉默X 染色體上的其他基因。當Xist的表達減少時，沉默效應減弱，X 染色體上的其他基因表達增加，包括CMA的核心基因：Lamp2。

圖注：大腦中Xist表達的降低與CMA活性呈正相關

Cuervo教授發現，老年女性中，Xist的表達隨著年齡的增長而降低，且與CMA活性呈負相關，再次蓋章認證，雙X染色體，可以避開X染色體失活機制，從而維持CMA。而男性僅有一條X染色體，獲得這種補償……還有些困難。

No.2

溶酶體穩定性差異：男性垃圾處理站更易罷工

其次，溶酶體穩定性的性別差異，也放大了男性CMA的衰退現象。與女性的穩定不同，隨著衰老，男性的溶酶體膜脂組成會發生變化（如鞘磷脂堆積），導致Lamp2a（CMA核心蛋白）穩定性下降，不僅溶酶體數量減少，而且參與CMA的溶酶體比例顯著降低。

圖注：不同性別之間溶酶體參與 CMA 的能力以及與溶酶體數量的比較（冷色表示偏差）

No.3

轉錄調控性別偏好：男性基因沉默更顯著

此外，轉錄調控的性別偏好進一步放大了這種差異。在男性衰老的過程中，與CMA相關的基因（如Lamp2a、Hsc70）和全局調控因子（如TFE3）的轉錄水平下降得更為明顯，而女性可以維持甚至提升這些基因的表達，從而延緩CMA功能的衰退速度。

圖注：CMA的轉錄評分在衰老過程中的變化（冷色表示偏差）

No.4

激素潛在影響：雌激素或成“保護傘”

最后則是一個大膽的猜測：可能還與激素微環境有關。Cuervo教授發現，老年女性雌激素受體（ERα）表達升高與CMA活性正相關，似乎在暗示……雌激素可能通過激活TFEB等轉錄因子，來增強溶酶體生物合成和CMA功能，而男性缺乏這種激活機制。

猜測依據：肝臟中性激素受體的表達水平，以及這些受體表達與 CMA 活性的相關性分析

所以，男女在CMA上的差異，其實是基因劑量、溶酶體質量、轉錄調控和激素信號共同作用的結果，由于生物學上的“先天不足”和“后天脆弱”，男性在衰老過程中更容易遭受CMA功能崩潰，而女性則通過各種機制，獲得了抗擊衰老的先天優勢。

女同胞們也別高興太早，雖然比男性好點兒，但大部分器官如胰腺、心肌、骨骼肌細胞等中的CMA也還是在走下坡路的，只是矮子里面拔將軍罷了。那么，男女對立要不得，保護好我們的CMA才是頭等大事！

圖注：除了上部分提到的細胞，還有很多都會隨著年齡的增長而出現CMA活動降低現象

根據上文，不難看出保護CMA活性的本質，其實就是對抗溶酶體脆弱性+激活X染色體上的CMA相關基因兩點。

先說前者，人們可以通過補充Omega-3脂肪酸調節膜流動性，從而提升Lamp2a的穩定性，增強CMA活性[5]。

或是走另一條路子：激活轉錄因子TFEB（溶酶體生物合成主調控因子）促進溶酶體生物合成，這里派派推薦天然化合物姜黃素[6]，兩者互相補充，提高自身溶酶體的穩定性。

激活X染色體方面，這就涉及到表觀遺傳調控的相關內容了，可以使用組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）（如亞精胺）[7]，可以上調Lamp2a和Hsc70的表達來恢復老年小鼠腦中的分子伴侶介導的自噬（CMA）活性。

圖注：富含亞精胺的小麥胚芽

通過上述整合策略，有望降低我們的CMA衰退速度，為延長健康壽命提供新路徑。

時光派點評

看完本文還是對CMA摸不著頭腦？莫慌，Cuervo教授也即將在時光派第六屆衰老干預論壇亮相！我們可以直接在現場，再聽聽Cuervo教授對“CMA”最新、最全的解讀！

作為獨特自噬模式（CMA）的創始人，愛因斯坦醫學院衰老研究的Ana Maria Cuervo教授，一生都扎根于細胞自噬領域，探討自噬如何影響衰老以及與衰老相關的病理狀態，以期能通過開發藥物調節細胞自噬，緩解神經退行性J病的發展。

而在2025年9月20~21日、時光派第六屆衰老干預論壇就將隆重開幕之際，Cuervo教授就會為大家帶來一場精彩絕倫的演講。參加本次論壇，你就能和Cuervo教授面對面交流，還能接觸到來自全世界各地、數十位衰老生物學界大咖學者的研究成果、最新見解！

—— TIMEPIE ——

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