編者按：

每一項(xiàng)研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項(xiàng)成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅(jiān)持卓越的付出。由中國抗癌協(xié)會腫瘤防治科普專業(yè)委員會特別策劃的CACA之約-STAR訪談項(xiàng)目暨科研洞“天”，大咖“晴”講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李慧慧教授接受專訪，就“安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗與節(jié)拍化療在晚期三陰性乳腺癌中的療效和安全性研究”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

李慧慧

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

乳腺內(nèi)科主任，內(nèi)科學(xué)教研室副主任，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后導(dǎo)師，臨床教授

中國抗癌協(xié)會腫瘤異質(zhì)性與個(gè)體化治療專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤臨床科研創(chuàng)新發(fā)展專委會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會 委員

中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會第十二屆委員會乳腺腫瘤學(xué)組 委員

中國臨床腫瘤學(xué)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專家委員會 委員

山東抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會 副主任委員

山東省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會乳腺綜合治療專委會 副主任委員

山東生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會乳腺病精準(zhǔn)診療專委會 副主任委員

山東省臨床腫瘤學(xué)會乳腺專家委員會青委 副主任委員

山東免疫學(xué)會腫瘤分子標(biāo)志物與靶向治療專業(yè)委員會(青年) 副主任委員

美國MD安德森癌癥中心訪問學(xué)者

主持國自然面上及青年、中國博士后基金、省重點(diǎn)研發(fā)等課題10多項(xiàng)，承擔(dān)國際國內(nèi)多中心臨床研究40多項(xiàng)。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：由您團(tuán)隊(duì)開展的“安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗與節(jié)拍化療在晚期三陰性乳腺癌中的療效和安全性（SPACE）：一項(xiàng)多中心II期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果”在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會公布。作為主要研究者，能否請您介紹下開展該研究的初衷以及研究方法？

李慧慧教授：

三陰性乳腺癌（TNBC） 是一種預(yù)后不良的惡性乳腺腫瘤[1]，其特征是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2） 缺乏表達(dá)。與其他亞型不同，TNBC 缺乏特定的治療分子靶點(diǎn)，因此需要更多地依賴以化療為主的傳統(tǒng)治療手段。盡管最近針對TNBC進(jìn)行的治療選擇取得了進(jìn)展，但晚期TNBC的預(yù)后仍然很差[2]。目前新開發(fā)藥物包括ADC藥物、免疫藥物和針對BRCA突變的靶向藥物，整體來說獲益人群有限。序貫單藥化療或聯(lián)合化療（在特定情況下）是晚期TNBC患者可接受的治療選擇[3]。

抗PD-1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期TNBC中已顯示出協(xié)同抗腫瘤效果[4]。節(jié)拍化療作為小劑量持續(xù)給藥方案，既具有抗腫瘤血管生成的作用，還可以調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，從理論上來說節(jié)拍化療、免疫藥物和抗血管生成藥物的組合是一個(gè)比較有效的方案。我們前期在動物實(shí)驗(yàn)中也觀察到三藥聯(lián)合治療TNBC的療效優(yōu)于兩藥及單藥。因此我們進(jìn)行這項(xiàng)多中心、II期臨床試驗(yàn)，旨在研究安羅替尼（一種口服多靶點(diǎn)抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑）聯(lián)合信迪利單抗（抗PD-1抗體）和節(jié)拍化療在晚期TNBC中的療效和安全性，并探索潛在的生物標(biāo)志物。

截止2024年4月，我們招募了43例年齡在18-75歲的晚期TNBC研究參與者進(jìn)行了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。所有研究參與者的ECOG-PS評分在0-2之間，接受不超過二線以上化療。為了直觀體現(xiàn)治療效果，研究參與者們至少有一個(gè)符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶。在治療過程中，所有研究參與者接受安羅替尼（12 mg po d1-14 q3w）和信迪利單抗（200 mg iv d1 q3w）聯(lián)合卡培他濱（500 mg po tid）或酒石酸長春瑞濱（40 mg po tiw）治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。這項(xiàng)研究的研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和不良事件（AE）。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：能否請您詳細(xì)介紹下這項(xiàng)研究最新的結(jié)果？您認(rèn)為這些結(jié)果對于臨床實(shí)踐帶來怎樣的提示？

李慧慧教授：

在這項(xiàng)針對43例晚期TNBC患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，3例研究參與者（6.98%）獲得完全緩解（CR），7例研究參與者（16.28%）獲得部分緩解（PR），25例研究參與者疾病穩(wěn)定（SD），8例研究參與者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）為23.26%（10/43），疾病控制率（DCR）為81.40%（35/43）。43例研究參與者mPFS為5.5個(gè)月(95%CI: 3.33-7.77)，mOS為24.03個(gè)月(95%CI: 19.74-28.32)。最常見的不良事件（AE）包括促甲狀腺激素升高23例（53.49%）、血清膽紅素升高11例（25.58%）和手足綜合征8例（18.60%）。大部分不良事件是1-2級，整個(gè)研究過程中未出現(xiàn)4-5級不良事件。

三藥聯(lián)合治療方案在晚期TNBC乳腺癌患者中展現(xiàn)出顯著的生存獲益，轉(zhuǎn)化研究能夠幫助臨床定位從三聯(lián)方案中獲益的優(yōu)勢人群。雖然我們在治療過程中觀察到1-2級不良事件，但整體來說不影響患者的耐受性和治療依從性。安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗與節(jié)拍化療在晚期TNBC中具有不錯(cuò)的療效，提示該療法可能為晚期TNBC患者提供一個(gè)新的治療選擇。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：基于您的臨床和科研經(jīng)驗(yàn)，請您談?wù)劙擦_替尼聯(lián)合信迪利單抗與節(jié)拍化療在晚期三陰性乳腺癌的治療現(xiàn)狀和應(yīng)用前景。

李慧慧教授：

近年來，隨著免疫治療和靶向治療的興起，聯(lián)合治療逐漸成為治療晚期TNBC的新方向。安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗、節(jié)拍化療這種三聯(lián)的化療組合模式，在臨床前和臨床研究中顯示出不錯(cuò)的療效。信迪利單抗通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，具有良好的抑制免疫逃逸作用。安羅替尼能夠阻斷VEGFR 1-3，PDGFR，F(xiàn)GFR，c-kit等靶點(diǎn)，調(diào)控血管基質(zhì)重編程，促進(jìn)血管正常化，增加藥物在腫瘤組織分布。同時(shí)安羅替尼還能夠改善腫瘤細(xì)胞重編程，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境重編程，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)抗腫瘤/促腫瘤免疫細(xì)胞比例和細(xì)胞因子水平，聯(lián)合免疫治療協(xié)同增效[5,6]。安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗和節(jié)拍化療能夠在不增加不良反應(yīng)的前提下，給晚期TNBC患者帶來生存獲益。未來我們期待通過更大樣本量的研究，聯(lián)合轉(zhuǎn)化研究的探索，幫助臨床更好的去定位這種三聯(lián)治療的優(yōu)勢獲益人群。

參考文獻(xiàn)：

[1]Mizoguchi, K, Kawaji, H, Kai, M, et al. (2023) Granzyme B Expression in the Tumor Microenvironment as a Prognostic Biomarker for Patients with Triple-Negative Breast Cancer. Cancers, 15(18), 4456.

[2]Angel CZ, Beattie S, Hanif EAM et al. (2024) A SRC-slug-TGFβ2 signaling axis drives poor outcomes in triple-negative breast cancers. Cell communication and signaling : CCS 22, 454.

[3]Yong CH, Gupta A, Joshi R (2022) CSCO breast cancer management guidelines 2022: Australian perspective. Translational breast cancer research : a journal focusing on translational research in breast cancer 3, 36.

[4]Liu J, Liu Q, Li Y et al. (2020) Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial. Journal for immunotherapy of cancer 8.

[5]Li, S., & Wang, H. (2023). Research Progress on Mechanism and Management of Adverse Drug Reactions of Anlotinib. Drug design, development and therapy, 17, 3429–3437.

[6]李冬薈.PD-1抑制劑聯(lián)合VEGFR抑制劑治療晚期卵巢癌的臨床觀察[D].鄭州大學(xué),2022.DOI:10.27466/d.cnki.gzzdu.2022.004511.

指導(dǎo)專家：李慧慧教授 編輯：momo

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