"醫生,我的關節疼得厲害,走路都困難了。"今年1月,57歲的王阿姨(化名)在接受PD-1抑制劑治療第4個療程后出現了嚴重的關節炎癥狀。這種情況并非個例。

隨著免疫檢查點抑制劑(ICIs)在臨床上的廣泛應用,類似王阿姨這樣出現免疫相關不良反應(irAE)的病例也越來越多。據統計,約15-20%的患者在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后會出現嚴重的免疫相關不良反應。這些副作用可能影響任何器官系統,發作時間也難以預測。

那么,是什么導致了這些免疫相關不良反應?我們能否提前預測哪些患者更容易出現這類副作用?最近,來自德國柏林夏里特大學醫學院的研究團隊發現了一個有趣的現象 - 單核細胞分泌的IL-10水平可能是預測嚴重免疫相關不良反應的關鍵指標。

這項研究追蹤觀察了43名接受PD-1抑制劑治療的癌癥患者,通過定期采集血液樣本,研究人員發現:

治療有效的患者體內,活化的T細胞和NK細胞數量明顯增加,且這些細胞產生更多的干擾素γ和腫瘤壞死因子α。這說明PD-1抑制劑確實通過激活免疫系統來發揮抗腫瘤作用。但更有趣的是,在出現嚴重免疫相關不良反應的患者中,研究者觀察到一個特殊現象:他們的單核細胞產生的IL-10水平顯著降低。 "這個發現讓我們很驚訝。"該研究的通訊作者Na教授說,"IL-10是一種重要的抗炎因子,它能抑制T細胞的過度增殖。當單核細胞產生的IL-10減少時,就像失去了'剎車',導致T細胞無限制地活化和增殖。"

為了驗證這一發現,研究人員進行了進一步實驗:

他們將患者的單核細胞分離出來培養24小時,測量培養液中的IL-10水平。結果發現,未出現嚴重不良反應患者的單核細胞確實產生更多IL-10。

更關鍵的是,當他們將這些含有高濃度IL-10的培養液加入到T細胞培養體系中時,T細胞的增殖受到明顯抑制。這進一步證實了IL-10在調節免疫反應中的重要作用。

這項研究不僅幫助我們理解了免疫檢查點抑制劑治療中出現不良反應的機制,更為臨床實踐提供了新的思路:

IL-10可能成為預測免疫相關不良反應的生物標志物。通過監測患者血清IL-10水平的變化,醫生可以提前識別出高風險患者。這一發現也提示我們,在免疫治療中,不僅要關注T細胞等適應性免疫細胞,單核細胞等天然免疫細胞的作用同樣不容忽視。 "就像交通系統需要紅綠燈一樣,人體的免疫系統也需要適當的'剎車機制'。"Na教授形象地解釋道,"IL-10就像是免疫系統的紅燈,幫助維持免疫反應的平衡。"

不過研究團隊也提醒,這項研究還存在一些局限性:

樣本量相對較小,需要更大規模的臨床驗證。患者群體較為異質,包含多種不同類型的腫瘤。由于研究設計的限制,未能深入探討器官特異性的免疫相關不良反應與IL-10水平的關系。 那么,對于正在接受或即將接受免疫檢查點抑制劑治療的患者來說,這項研究有什么實際意義呢?

首先,它提醒我們在免疫治療過程中進行動態監測的重要性。通過定期檢測血清IL-10等指標的變化,可能幫助醫生更好地預測和管理治療相關不良反應。

其次,這一發現為開發新的治療策略提供了方向。例如,是否可以通過調節IL-10水平來預防或減輕免疫相關不良反應?這需要更多的研究來探索。

最后,這項研究再次強調了免疫治療的復雜性。免疫系統就像一臺精密的儀器,每個組成部分都發揮著重要作用。只有更好地理解這個系統的運作機制,我們才能讓免疫治療變得更加安全和有效。

正如去年一位接受免疫治療的患者李大爺(化名)所說："剛開始聽說治療可能有副作用,心里挺擔心的。但是通過定期檢查和醫生的細心監測,現在治療效果不錯,也沒出現什么嚴重的不良反應。"

展望未來,隨著對免疫治療機制認識的不斷深入,相信會有更多的生物標志物被發現,幫助醫生為患者提供更精準的個體化治療方案。正如Na教授所說："每一個新發現都讓我們離理想的治療目標更近一步。"

參考資料：Rosnev S, Sterner B, Schiele P, Kolling S, Martin M, Fl?rcken A, Erber B, Wittenbecher F, Kofla G, Kurreck A, Lang TJL, von Einem JC, de Santis M, Pelzer U, Stintzing S, Bullinger L, Klinghammer K, Geisel D, Ochsenreither S, Frentsch M, Na IK. Reduced monocytic IL10 expression in PD1 inhibitor-treated patients is a harbinger of severe immune-related adverse events. Eur J Cancer. 2025 Feb 25;217:115252. doi: 10.1016/j.ejca.2025.115252. Epub 2025 Jan 17. PMID: 39848112.